Kvetiapin – antipsihotik širokog indikacionog područja

AUTOR: Doc dr Elvir Bećirović, Klinika za psihijatriju, UKC Tuzla

Uvod

Kvetiapin je atipični antipsihotik druge generacije, dok ga neki autori (Jakovljević, 2016) svrstavaju u antipsihotike treće generacije. Kvetiapin ima mnogo zajedničkog s klozapinom, ali nema izraženu pojavu agranulocitoze i izražen antiholinergički učinak. Svrstava se u tzv. MARTA antipsihotike (eng. Multiple Antagonized Receptors Targeted Antipsychotics).

Prema nekim mišljenjima, od svih atipičnih antipsihotika možda je zapravo samo kvetiapin (uz klozapin) „u potpunosti“ atipičan, odnosno ima vrlo malu odgovornost za izazivanje ekstrapiramidnog sindroma (EPS) (Taylor, 2018). Drugi atipični antipsihotici izazivaju ekstrapiramidne efekte ovisno o dozi. U odnosu na tipične antipsihotike, njihova prednost je to da terapijsku aktivnost obično mogu postići bez izazivanja EPS. Vjerovatno je suštinska razlika između tipičnih i atipičnih lijekova u jednostavnosti kojom se može odabrati doza (unutar dozvoljenog raspona doziranja), a koja ne izaziva EPS (npr. uporedite haloperidol s olanzapinom).

Ono što karakterizira kvetiapin je diskrepancija između količine zasićenosti D2 receptora i efikasnosti – i pored zasićenosti D2 receptora od oko 30 posto u terapijskim dozama, on je izuzetno efikasan. To se objašnjava tzv. kiss and run hipotezama, odnosno time da kvetiapin mnogo brže disocira/oslobađa (run-off) s D2 receptora od drugih antipsihotika.

Indikacijsko područje (prema FDA)

Iako je, barem po nazivu, namjena antipsihotika liječenje psihotičnih stanja, razmišljati o antipsihoticima kao lijekovima koji imaju samo „antipsihotičko“ djelovanje nije adekvatno niti praktično korisno. Različiti antipsihotici posjeduju različita sedativna, anksiolitička, antimanička, stabilizirajuća i antidepresivna svojstva. Neki antipsihotici (misli se primarno na kvetiapin i olanzapin) posjeduju sva ova svojstva (ECNP, 2017). Kvetiapin je jedini neuroleptik koji je registriran i za liječenje i prevenciju depresivnih epizoda kod pacijenata s bipolarnim poremećajem i kao dodatna terapija za depresivne epizode koje ne reagiraju adekvatno na propisani antidepresiv. Ali krenimo redom. Prikazat ćemo hronologiju registracije indikacija kvetiapina, onako kako su istraživanja ukazivala na njegovu efikasnost.

Kvetiapin je razvijen 1985. godine, a prvo odobrenje Američke Federalne agencije za lijekove (FDA) je dobio za shizofreniju 1997. godine. Djelotvoran je u nekoliko domena shizofrenije, poboljšavajući pozitivne, negativne i depresivne simptome te smanjujući uznemirenost, agresiju i hostilnost (Buckley, 2004). Rezultati drugih istraživanja doveli su do sličnih zaključaka. Kvetiapin ima značajan direktan učinak na poboljšanje negativnih simptoma shizofrenije (Tandon, 2004). Rezultati studije Lee i sar. (2009) sugeriraju da kvetiapin može biti efikasan i podnošljiv tretman za depresiju kod pacijenata sa shizofrenijom. Bio je odobren za liječenje shizofrenije od 13. godine života.

Istraživanja i podaci koji su se odnosili na kvetiapin (Ghaemi i sar., 1999; Altamura i sar., 2003; Sachs i sar., 2004) ukazivali su od samog početka na snažnu efikasnost u svim aspektima liječenja bipolarnog poremećaja. Temelj liječenja manije i hipomanije je psihofarmakoterapija. U tome su učinkoviti takozvani stabilizatori raspoloženja, ali i antipsihotici. Sedativni i anksiolitički lijekovi (npr. benzodiazepini) mogu imati dodatne učinke uz ove lijekove. Međutim, višestruka metaanaliza (koja omogućava indirektno poređenje) tretmana (Leucht i sar., 2009) sugerirala je da olanzapin, risperidon, haloperidol i kvetiapin imaju najbolju kombinaciju efikasnosti i prihvatljivosti.

Za pacijente koji imaju relapse, a liječe se stabilizatorima raspoloženja, ustanovljeno je da postoji prednost kombinacije antipsihotika i stabilizatora raspoloženja (u poređenju sa samim stabilizatorom raspoloženja). U skladu s navedenim istraživanjima 2003. godine, kvetiapin je odobren za liječenje bipolarne manije kao dodatna/adjuvantna terapija uz litij, valproat, lamotrigin ili kao monoterapija.

Za liječenje bipolarne manije bio je odobren i kod djece od 10. godine života. Prednost kombinacija još uvijek nije jasna za one koji se nisu ranije liječili niti uzimaju u terapiji stabilizator raspoloženja (Sachs i sar., 2004).

Osim efikasnosti u liječenju manije, istraživanja su pokazala efikasnost kvetiapina i u liječenju i prevenciji bipolarne depresije (Young i sar., 2014). Pet velikih randomiziranih, slijepo kontroliranih studija (RCT) (Calabrese i sar., 2005; Thase i sar., 2006; Suppes i sar., 2010; Young i sar., 2010; McElroy i sar., 2010) pokazalo je i potvrdilo jasnu efikasnost za doze od 300 mg i 600 mg dnevno u monoterapiji u tretmanu bipolarne I i bipolarne II depresije. Kasnija studija na kineskim pacijentima pokazala je efikasnost od 300 mg/dan (Li i sar., 2016) kod liječenja bipolarne depresije I. Možda je superioran u odnosu na litij i paroksetin. Godine 2006. odobren je kao monoterapija za tretman bipolarne depresije (depresivnih epizoda bipolarnog poremećaja).

Podaci ukazuju na to da kvetiapin sprečava relapse i u depresiji i u maniji (Vieta i sar., 2008; Suppes i sar., 2009), pa je to jedan od tretmana izbora u liječenju bipolarne depresije. Čini se da nije povezan s prelaskom u maniju. U skladu s tim je 2008. godine odobren za terapiju održavanja u bipolarnom poremećaju, kao dodatna terapija litiju ili natrij-valproatu.

Godine 2009. odobren je kao dodatna/adjuvantna terapija u tretmanu depresivnog poremećaja. Efikasan je s antidepresivima, kao augmentacijska/pojačavajuća terapija, ili sam. Registriran je kao add-on tretman u SAD-u, Velikoj Britaniji i Australiji. Neki autori (Cleare i sar., 2015) sugeriraju da su litij i kvetiapin agensi prvog izbora za augmentaciju kada je već ordiniran antidepresiv.

Zaključak

Očito je da je profil kvetiapina jedinstven, sa širokim profilom efikasnosti koji je u praksi nedovoljno iskorišten. U praksi se kvetiapin još uvijek nedovoljno koristi i za odobrene indikacije, a vjerovatno su razlozi za to često hipodoziranje i odložen učinak u slučajevima kada je potrebno brzo djelovanje. Često se u praksi koristi za određene indikacije koje nisu zvanično potvrđene, a za koje istraživanja upućuju efikasnost u nižim dozama.

LITERATURA

• Altamura AC et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in the treatment of bipolar disorder: preliminary evidence from a 12‐month open label study. J Affect Disord 2003; 76:267–271.
• Bobes J et al. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side‐effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study. J Sex Marital Ther 2003; 29:125–147.
• Byerly MJ et al. An open‐label trial of quetiapine for antipsychotic‐induced sexual dysfunction. J Sex Marital Ther 2004; 30:325–332.
• Calabrese JR et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351–1360.
• Cleare A et al. Evidence‐based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459–525.
• Devlin JW, Roberts RJ, Fong JJ, Skrobik Y, Riker RR, Hill NS, Robbins T, Garpestad E. Affiliations Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27. 
• Garver DL. Review of quetiapine side effects. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 8:31-3; discussion 34-5.
• Ghaemi SN et al. The use of quetiapine for treatment‐resistant bipolar disorder: a case series. Ann Clin Psychiatry 1999; 11:137–140.
• Grover S, Mahajan S, Chakrabarti S, Avasthi A. Comparative effectiveness of quetiapine and haloperidol in delirium: A single blind randomized controlled study. World J Psychiatry. 2016; 6(3):365-71.
• Hawkins SB, Bucklin M, Muzyk AJ. Quetiapine for the treatment of delirium. J Hosp Med. 2013 Apr;8(4):215-20.
• Neuroscience based Nomenclature, 2nd edn. 2017. http://www.nbn2.com.
• Jakovljević M. Kreativna psihofarmakoterapija. ProMente. Zagreb. 2016.
• Konstantinidis A, Hrubos W, Nirnberger G, Windhager E, Lehofer M, Aschauer H, Kasper S. Quetiapine in combination with citalopram in patients with unipolar psychotic depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007 Jan 30;31(1):242-7.
• Lee KU, Jeon YW, Lee HK, Jun TY  Efficacy and safety of quetiapine for depressive symptoms in patients with schizophrenia Hum Psychopharmacol. 2009;24(6):447-52.
• Leucht S et al. A meta‐analysis of head‐to‐head comparisons of second‐generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166:152–163.
• Li H et al. Efficacy and safety of quetiapine extended release monotherapy in bipolar depression: a multi‐center, randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2016; 233:1289–1297.
• Maglione M, Maher AR, Hu J, Wang Z, Shanman R, Shekelle PG, Roth B, Hilton L, Suttorp NJ, Ewing BA, Motala A, Perry T. Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011 Sep. Report No.: 11-EHC087-EF.
• Maher AR, Maglione M, Bagley S, Suttorp M, Hu JH, Ewing B, Wang Z, Timmer M, Sultzer D, Shekelle PG. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011 Sep 28;306(12):1359-69.
• Maher AR, Theodore G. Summary of the comparative effectiveness review on off-label use of atypical antipsychotics. J Manag Care Pharm. 2012 Jun;18(5 Suppl B):S1-20.
• Maneeton B, Maneeton N, Srisurapanont M. An open-label study of quetiapine for delirium. J Med Assoc Thai. 2007 Oct;90(10):2158-63.
• Maneeton B, Maneeton N, Srisurapanont M, Chittawatanarat KQuetiapine versus haloperidol in the treatment of delirium: a double-blind, randomized, controlled trial. Drug Des Devel Ther. 2013 Jul 24;7:657-67.
• McElroy SL et al. A double‐blind, placebo‐controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163–174.
• Miodownik C, Lerner V. Quetiapine: efficacy, tolerability and safety in schizophrenia. Expert Rev Neurother. 2006 Jul;6(7):983-92.
• Nasrallah HA, Brecher M, Paulsson B. Placebo-level incidence of extrapyramidal symptoms (EPS) with quetiapine in controlled studies of patients with bipolar mania. Bipolar Disord. 2006 Oct;8(5 Pt 1):467-74. 
• Peritogiannis V et al. Can atypical antipsychotics improve tardive dyskinesia associated with other atypical antipsychotics? Case report and brief review of the literature. J Psychopharmacol 2010; 24:1121–1125.
• Peuskens J et al. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:265–273.
• Sachs G et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled study. Bipolar Disord 2004; 6:213–223.
• Simpson GM. The treatment of tardive dyskinesia and tardive dystonia. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4:39–44.
• Suppes T et al. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression. J Affect Disord 2010; 121:106–115.
• Suppes T et al. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry 2009; 166:476–488.
• Tandon R. Improvement without impairment: a review of clinical data for quetiapine in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2003 Jun;23(3 Suppl 1):S15-20.
• Tandon R. Quetiapine has a direct effect on the negative symptoms of schizophrenia. Hum Psychopharmacol. 2004 Dec;19(8):559-63.
• Taylor DM, Barnes TRE, Young AH.The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, Thirteenth Edition. John Wiley & Sons Ltd. 2018.
• Thase ME et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double‐blind, placebo‐controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26:600–609.
• Timdahl K, Carlsson A, Stening G.An analysis of safety and tolerability data from controlled, comparative studies of quetiapine in patients with schizophrenia, focusing on extrapyramidal symptoms. Hum Psychopharmacol. 2007 Jul;22(5):315-25.
• Twaites BR, Wilton LV, Shakir SAW  The safety of quetiapine: results of a post-marketing surveillance study on 1728 patients in England. J Psychopharmacol.  2007;21(4):392-9.
• Vieta E et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 2008; 109:251–263.
• Young AH et al. A double‐blind, placebo‐controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150–162.
• Young AH et al. A randomised, placebo‐controlled 52‐week trial of continued quetiapine treatment in recently depressed patients with bipolar I and bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry 2014; 15:96–112.