Autorica: Doc dr sci med Olivera Ljuboja, pedijatar pulmolog, Univerzitetski klinički centar, načelnik Klinike za dječije bolesti, Republika Srpska
Cistična fibroza (CF) je nasljedna bolest uslovljena mutacijom unutar gena za regulaciju transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR) koji kodira, cAMP regulisani hloridni kanal, ključan za transport soli i vode kroz epitelne ćelije na apikalnoj membrani, dovodeći do smanjene rastvorljivosti mucina i njegovog intraluminalnog nagomilavanja. Otkrićem CF gena 1989. godine, postalo je jasno da mutacija dovodi do prijevremenog zaustavljanja signala u genetskom kodu, izazivajući sintezu CFTR proteina koji je kraći od normalnog. Ovako strukturno izmjenjen CFTR protein ne može se pripojiti na površinu ćelije da bi vršio svoju aktivnost, što je praćeno poremećnim transportom jona u ćeliji, što je u osnovi ispoljavanja kliničke slike. Mutacija F508del je najčešći genetski defekt oboljelih od CF (1). Incidencija u našoj zemlji ove mutacije iznosi 90%, jer gotovo svi pacijenti imaju barem jednu kopiju F508del.
Glavno obilježje cistične fibroze i uzrok mortaliteta kod čak 85% pacijenata je respiratorna insuficijencija s hroničnom plućnom infekcijom.
Poboljšanje dijagnostičkih i terapijskih mogućnosti u posljednjih nekoliko decenija značajno je promijenilo lice CF, koja je postepeno postala bolest odraslih. Danas je više od 50% pacijenata starije od 18 godina, a srednja predviđena dob preživljavanja prelazi 45 godina (2). Glavno obilježje CF i uzrok mortaliteta kod čak 85% pacijenata je respiratorna insuficijencija s hroničnom plućnom infekcijom. Infekcije disajnih puteva kod cistične fibroze predstavljaju jedinstven skup izazova za konvencionalne pristupe liječenju zaraznih bolesti. Uključuju poseban skup bakterija, Staphylococcus aureus, često multirezistentne patogene kao što su Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia complex, Achromobacter species, Stenotrophomonas maltophilia i netuberkulozne mikobakterije. Ove bakterije su obično prisutne kao članovi polimikrobnih zajednica koje uključuju stanovnike zdravih gornjih disajnih puteva i orofarinksa. Promjene u strukturi i aktivnosti ovih zajednica su dugoročno povezane sa progresijom plućne bolesti. Ps. aeruginosa je jedan od najčešćih respiratornih patogena koji se nalaze kod osoba s CF. Početna infekcija disajnih puteva Ps. aeruginosa javlja se u ranoj dobi, s učestalošću hronične infekcije Ps. aeruginosa koja se povećava sa uzrastom bolesnika . Međutim, smanjenje učestalosti Ps. aeruginosa uočava se kod odraslih nakon 34. godine života, što se može pripisati različitim strategijama, uključujući eradikaciju, efekt preživljavanja i povećanu prevalenciju pacijenata koji žive s transplantacijom pluća u ovoj starijoj dobnoj skupini. Početna infekcija je obično uzrokovana ne-mukoidnim sojevima Ps. aeruginosa i potencijalno je podložna eradikaciji, ali perzistentna infekcija Ps. aeruginosa razvija se u mukoidni fenotip koji postoji u biofilmu i otporniji je na antibiotike. Adaptivni imunološki odgovor na čestu mukoidnu varijantu, neefikasan je kod pacijenata s cističnom fibrozom (CF), što doprinosi hroničnoj infekciji pluća s Ps. aeruginosa, izazivajući imunološki odgovor i upalu, te na kraju dovodeći u konačnici do razvoja bronhiektazija i dugoročnim, nepovratnim oštećenjem pluća. Hronična infekcija Ps. aeruginosa pogađa 25% do 40% djece i do 70% odraslih (5-11).
Klinička ispitivanja i studije iz stvarnog svijeta pokazale su niže učestalosti plućnih egzacerbacija na CFTR modulatorima.
Progresivne promjene plućne funkcije koje započinju u ranom djetinjstvu glavno su obilježje etiopatogeneze CF. Kliničko poboljšanje nakon uvođenja terapije CFTR modulatorima značajno je poboljšalo stanje osoba s CF, međutim veliki broj još uvijek ostaje kolonizovan multirezistentnim sojevima bakterija što će za njih u budućnosti značiti veći rizik za pogoršanje i dodatnu terapiju. Takođe, poznato je da su respiratorne bolesti povezane sa starenjem, pri čemu je hronična opstruktivna plućna bolest odgovorna za više od 3 miliona smrti širom svijeta, a slijede je infekcije donjeg respiratornog sistema i karcinom pluća (12). Sve starija CF populacija postaje rizična za navedene respiratorne komorbiditete (13).
Sa uvođenjem imunomodulatorne terapije kod pacijenta sa CF sa postojećom respiratornom bolešću, dolazi do brzog i značajnog smanjenja kašlja i iskašljavanja, zajedno sa poboljšanjem respiratorne funkcije što se pokazuje povećanjem FEV1 i smanjenim brojem egzacerbacija. Praćenje ove manje teške respiratorne bolesti je i dalje moguće uobičajenim mjerama ishoda, kao što su spirometrija i snimanje pluća (14). Efekti CFTR modulatora na funkciju pluća pripisuju se njihovim efektima na mukocilijarni klirens (15). Ono što još uvijek ostaje nepoznanica da CFTR modulatori nisu u stanju da preokrenu strukturne lezije poput bronhiektazija, u tek malom broju je opisan njihov pozitivan učinak u specifičnim slučajevima (16-17). Klinička ispitivanja i studije iz stvarnog svijeta pokazale su niže učestalosti plućnih egzacerbacija na CFTR modulatorima. Velika analiza registara pacijenata u SAD-u i Velikoj Britaniji pokazala je da je ovaj pad učestalosti plućnih egzacerbacija održan tokom 5 godina kod pacijenata liječenih imunomodulatornom terapijom (18). Ova niža učestalost plućnih egzacerbacija nije jasno povezana s uklanjanjem patogena iz disajnih puteva. Pacijenti sa intermitentnom infekcijom Ps. aeruginosa-pozitivnim kulturama sputuma imaju tendenciju prestanka pozitivnog testiranja na infekciju kada su na imunomodulatorima. Međutim, kod hronične infekcije Ps. aeruginosa, studije na pacijentima liječenim imunomodulatorima pokazale su da se nakon prvog pada bakterijskog opterećenja sputuma, brojnost Ps. aeruginosa vratila na početne nivoe nakon nekoliko godina uprkos poboljšanim nivoima FEV1 i smanjenim plućnim simptomima. Kod pacijenta bez kolonizacije disajnih puteva s CF-tradicionalnim patogenima pri započinjanju CFTR modulatora, nije poznato da li CFTR modulatori mogu odgoditi ili spriječiti kolonizaciju disajnih puteva, a longitudinalne studije će odgovoriti na ovo pitanje. Iako ispitivanja koja se odnose na CFTR modulatore ne uzimaju mikrobiologiju kao primarnu mjeru ishoda, nedavni podaci ukazuju na značajno smanjenje Ps. aeruginosa infekcije liječenjem CFTR modulatorom tokom vremena; međutim, 36-45% osoba je i dalje imalo hroničnu Ps.aeruginosa infekciju nakon 5 godina liječenja. Shodno tome, trenutno nema dokaza za prekid inhalacijskih antibiotika kod pacijenata sa CF koji se liječe CFTR modulatorima (19-21).
U kliničkoj praksi, postoji rastući trend korištenja kontinuiranih inhalacijskih antibiotika kod cistične fibroze, umjesto mjesečnog naizmjeničnog režima.
Smjernice ECFS snažno preporučuju inhalacijski tobramicin tokom 28 dana za liječenje početnog ili novog rasta Ps. aeruginosa i za hroničnu infekciju Ps. aeruginosa. Osim toga, smjernice preporučuju naizmjeničnu njegovu primjenu kod blage plućne bolesti i snažno preporučuju kod umjerene do teške plućne bolesti za održavanje zdravlja pluća. U kliničkoj praksi, postoji rastući trend korištenja kontinuiranih inhalacijskih antibiotika kod cistične fibroze, umjesto mjesečnog naizmjeničnog režima. Navedene studije su pokazale pozitivne kliničke ishode u efikasnosti i sigurnosti, uključujući poboljšanje FEV1, smanjenje gustoće sputuma Ps. aeruginosa, smanjenje stope upotrebe antipseudomonasnih antibiotika i smanjenje stope hospitalizacija zbog respiratornih događaja.
Od ogromne je važnosti osvijestiti osobama s cističnom fibrozom značaj simptomatske terapije koja ne može i ne smije postati zanemarena.
Kada se CFTR modulatori započnu kod pacijenata sa minimalnom ili nikakvom respiratornom bolešću, praćenje kliničke progresije tokom vremena može biti teško jer su potrebne osjetljivije mjere od FEV1. Trenutno su indeks klirensa pluća, kompjuterizovana tomografija (CT) grudnog koša i magnetna rezonanca (MRI) grudnog koša glavne metode za otkrivanje i praćenje rane plućne bolesti kod CF. Prednosti i mane ovih biomarkera za pouzdano otkrivanje ranog oštećenja pluća već su razmatrane. Ukratko, indeks klirensa pluća je osjetljiv na ranu bolest i izvodljiv je kod najmlađih. Međutim, to nije jednostavna tehnika i zahtijeva specijalizovanu opremu i obučeno osoblje. CT je zlatni standard za snimanje plućnih struktura i osjetljiv je na ranu bolest i njenu progresiju. Nedostatak, kvalitativan je i bodovanje nije jednostavno i još nije automatsko. S druge strane , izloženost zračenju ostaje važno razmatranje, posebno kod djece. MRI se pojavljuje kao atraktivna alternativa CT snimanju jer ne sadrži zračenje. Međutim, standardizacija u centrima je teška i potrebna su daljnja istraživanja prije nego što se može primijeniti u rutinskoj upotrebi (20).
U kratkom pregledu želim naglasiti da smo svjedoci revolucionarnih otkrića po pitanju CFTR modulatora, no od ogromne je važnosti osvijestiti osobama s CF-om značaj simptomatske terapije koja ne može i ne smije postati zanemarena.
Reference:
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245: 1066–1073.
2. C Férec, V Scotet. Genetics of cystic fibrosis: Basics. Arch Pediatr. 2020;27 (1):eS4-eS7.
3. C Férec, V Scotet. Genetics of cystic fibrosis: Basics. Arch Pediatr. 2020;27 (1):eS4-eS7.
4. Schwarz C, Taccetti G, Burgel PR, Mulrennan S.Tobramycin safety and efficacy review article. Respiratory Medicine 195 (2022) 106778.
5. European Cystic Fibrosis Society, ECFS Patient Registry Annual Data Report 2018. https://www.ecfs.eu/sites/default/files/general-content-files/working-groups/ecf s-patient-registry/ECFSPR_Report_2018_v1.4.pdf. (Accessed 15 September 2021).
6. Cystic Fibrosis Foundation, 2019 Patient Registry Annual Data Report. https ://www.cff.org/Research/Researcher-Resources/Patient-Registry/2019-Patient-Re gistry-Annual-Data-Report.pdf. (Accessed 15 September 2021).
7. N. Høiby, T. Bjarnsholt, M. Givskov, S. Molin, O. Ciofu, Antibiotic resistance of bacterial biofilms, Int. J. Antimicrob. 2010;35(4): 322–332.
8. M.J. Pestrak, S.B. Chaney, H.C. Eggleston, S. Dellos-Nolan, S. Dixit, S.S. MathewSteiner, et al., Pseudomonas aeruginosa rugose small-colony variants evade host clearance, are hyper-inflammatory, and persist in multiple host environments, PLoS Pathog.2018; 14 (2), https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006842.
9. J. Schafer, ¨ M. Griese, R. Chandrasekaran, S.H. Chotirmall, D. Hartl, Pathogenesis, imaging, and clinical characteristics of CF and non-CF bronchiectasis, BMC Pulm. Med. 2018; (1)79.
10. N.A. Jarad, S. Higgs, T. Jeffcote, K. Giles, Factors associated with reduced FEV1 in adult patients with cystic fibrosis in a relatively affluent area, Chron. Respir. Dis. 2005;2 (3):133–137, https://doi.org/10.1191/1479972305cd065oa.
11. N. Lechtzin, M. John, R. Irizarry, C. Merlo, G.B. Diette, M.P. Boyle, Outcomes of adults with cystic fibrosis infected with antibiotic-resistant P. aeruginosa, Respiration 2006; 73(1): 27–33, https://doi.org/10.1159/00008768
12. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380(9859):2095– 128.
13. Blankenship S, Landis AR, Harrison Williams E, Peabody Lever JE, Garcia B, Solomon G, et al. What the future holds: cystic fibrosis and aging. Front Med (Lausanne). 2023;10:1340388.
14. Britto CJ, Ratjen F, Clancy JP. Emerging approaches to monitor and modify care in the era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators. Clin Chest Med 2022; 43: 631–646.
15. Donaldson SH, Laube BL, Mogayzel P, et al. Effect of lumacaftor–ivacaftor on mucociliary clearance and clinical outcomes in cystic fibrosis: results from the PROSPECT MCC sub-study. J Cyst Fibros 2022; 21: 143–145.
16. Martin C, Regard L, Chassagnon G, et al. Change in lung function after initiation of elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor: do not forget anatomy! Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: 1365–1366.
17. Cazier P, Chassagnon G, Dhote T, et al. Reversal of cylindrical bronchial dilatations in a subset of adults with cystic fibrosis treated with elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor. Eur Respir J 2024; 63: 2301794.
18. Nissenbaum C, Davies G, Horsley A, et al. Monitoring early stage lung disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2020; 26: 671–678. 40.Mondéjar-López P, Horsley A, Ratjen F, et al. A multimodal approach to detect and monitor early lung disease in cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med 2021; 15: 761–772.
19. Volkova N, Moy K, Evans J, et al. Disease progression in patients with cystic fibrosis treated with ivacaftor: data from national US and UK registries. J Cyst Fibros 2020; 19: 68–79.
20. Fajac I, Burgel PR, Martin C. New drugs, new challenges in cystic fibrosis care Eur Respir Rev. 2024;33(173):240045.
21. F.J. Frost, D.S. Nazareth, S.C. Charman, C. Winstanley, M.J. Walshaw, Ivacaftor is associated with reduced lung infection by key cystic fibrosis pathogens. A cohort study using national registry data, Ann. Am. Thorac. Soc. 2019;16 (11): 1375–1382.
22. N. Volkova, K. Moy, J. Evans, D. Campbell, S. Tian, C. Simard, M. Higgins, M. W. Konstan, G.S. Sawicki, A. Elbert, S.C. Charman, B.C. Marshall, D. Bilton, Disease progression in patients with cystic fibrosis treated with ivacaftor: data from national US and UK registries, J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (1): 68–79.
