Dijagnostički i terapijski izazovi pedijatrijske multiple skleroze

Piše: Prim. dr. sc. Ana Boban Raguž, dr med

Pedijatrijska multipla skleroza- učestalost i faktori rizika

Multipla skleroza (MS) je kronična, progresivna, neurodegenerativna i imunološki posredovana bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS). U prvoj fazi bolesti obilježena je upalnom demijelinizacijom, a u kasnijim fazama neurodegeneracijom, gubitkom neurona i formiranjem demijelinizacijskih plakova u bijeloj tvari SŽS. Bolest se najčešće javlja u dobi između 20. i 40. godine života. Simptomi se mogu javiti prije 18 godine života pa tada govorimo o pedijatrijskoj multiploj sklerozi (eng. Pediatric-onset MS – POMS). Iako je rijetka pojavnost sve je češća u pedijatrijskoj populaciji posljednjih godina. Globalna incidencija je od 0.05 do 2.85 /100,000 godišnje i raste s dobi djeteta. Prevalencija je od 0.7 do 26.9/100,000 djece, pri čemu djeca ispod 16. godine života čine do 10%, a ispod 10. godine života svega 1% od ukupnog broja pacijenata s MS (1-3).

Multipla skleroza se može prezentirati širokim spektrom kliničkih simptoma

Prosječna dob javljanja POMS-a je oko 12. godine s time da je 17-30% djece imalo simptome u predpubertetskom periodu (4). Pojava multiple skleroze prije puberteta je ekstremno rijetka i predstavlja dijagnostički izazov. Prije puberteta učestalost među spolovima je podjednaka, ali nakon puberteta je učestalija u djevojčica u omjeru 2.8:1. Pretpostavlja se da rani početak puberteta predstavlja rizik za raniju pojavu simptoma MS (5,6).

Točna etiologija bolesti još uvijek nije razjašnjena, ali je poznato da nastaje zbog abnormalnog imunosnog odgovora kod genetski predisponiranih pojedinaca (rizični alelel HLA-DRB1*15:01) pod utjecajem čimbenika okoline. Čimbenici okoline koji se povezuju s nastankom multiple skleroze: Ebstein-Barr virusna infekcija, manjak vitamina D, pasivno i aktivno pušenje, pretilost, zagađenje. Epidemiološke studije podupiru povezanost Ebstein-Barr virusne infekcije i multiple skleroze, ali ne i povezanost s ostalim uzročnicima kao što je Herpes simplex virus, CMV, Varicella zoster, Chladmidia pneumoniae (7). Vitamin D je povezan s manjim rizikom od pojave mulitiple skleroze i može utjecati na tijek bolesti, ali više ima preventivni nego terapijski učinak (2,8).

Obiteljska agregacija multiple skleroze ima značajnu ulogu u preosjetljivost na multiplu sklerozu, ali epidemiologija multiple skleroze se ne može objasniti jednim okolišnim ili genetskim faktorom (9).

Pedijatrijska multipla skleroza – klinička prezentacija i dijagnoza

U početku bolesti simptomi mogu biti blagi, teško prepoznatljivi i nakon najmanje 24 sata mogu nestati. Karakterizira ih promjenljivost, nepredvidljivost, akutni i subaktuni tijek i javljaju se u različitim vremenskim intervalima. Multipla skleroza se može prezentirati širokim spektrom kliničkih simptoma. Prvi simptomi bolesti se mogu javiti u okviru pedijatrijskog klinički izoliranog sindroma koji u 30-60% slučajeva u periodu 5 godina može prijeći u multiplu sklerozu.

Prediktivni faktori za konverziju klinički izoliranog sindrom u MS uključuju:

• optički neuritis u prvoj ataci,
• jasno definirane periventrikularne i subkortikalne lezije na MR mozga,
• prisutnost oligoklonalnih traka u likvoru,
• kraći interval između ataka,
• nepotpuni oporavak nakon prve atake,
• sindrom moždanog debla,
• cerebelarni sindrom.

Obzirom na klinički tijek razlikuje se nekoliko oblika multiple skleroze: relapsno-remitetni oblik, primarno i sekundarno progresivni oblik multiple skleroze, pri čemu su progresivni oblici rijetki u djece (10).

U pedijatrijskoj multiploj sklerozi 98% slučajeva riječ je relapsno-remitentnom obliku bolesti. Simptomi bolesti se pojavljuju (relapsi), a potom nestaju ili se poboljšavaju (remisija). Što je dijete mlađe prezentacija bolesti je polisimptomatska, atipična s težim kliničkim tijekom uz znakove encefalopatije. Dok je prezentacija multiple skleroze kod adolescenata slična odraslim. Najčešći simptomi kod djece su senzorne smetnje (15-30%), poteškoće motorike, otežano kretanje (30%) i disfunkcija moždanog debla (25-41%) (11).

POMS je obilježena češćim relapsima osobito tijekom prve godine bolesti i bržem oporavku nakon relapsa (4 tjedna) u odnosu na odraslu dob (6-8 tjedana).

Osim polisimptomatske kliničke slike, POMS pokazuje radiološki aktivniju bolesti, veći broj aktivnih lezija koje su veće od 1 cm, ali na serijskim snimkama neočekivano pokazuju veću sklonost spontanoj redukciji veličine lezije (12). Zbog učestalijih ataka i upalnih promjena u ranoj dobi kod djece tijek bolesti obilježen sporijom progresijom. Dugoročno POMS je obilježen kognitivnim poteškoćama koji se javljaju ranije u odnosu na adultni oblik multiple skleroze. POMS zahtijeva posebnu pažnju zbog utjecaja na kognitivne funkcije i na razvoj (13). Kao i kod odraslih, dijagnoza POMS-a je klinička, a MRI SŽS pomaže identificirati demijelizacijske lezije bijele tvari. POMS je dinamička bolest i pokazuje distribuciju lezija u vremenu i prostoru, za razliku od drugih monofaznih bolesti u dječjoj dobi (npr. hipoksično ishemijska encefalopatija). Za dijagnozu POMS-a također se mora dokazati distribucija lezija u vremenu i prostoru.

Međunarodna pedijatrijska studijska grupa za multiplu sklerozu (eng. the International Pediatric MS Study Group – IPMSSG) je 2013. objavila kriterije za POMS:

1. Dvije ili više ataka klinički izoliranog sindroma s razmakom od barem 30 dana uključujući multipla području SŽS.
2. Jedna ataka klinički izoliranog sindroma s radiološkim kriterijima diseminacije u prostoru i vremenu
3. Akutni diseminirani encefalomijelitis nakon barem 3 mjeseca praćen s klinički izoliranim sindromom s radiološkim kriterijima diseminacije u prostoru.
4. Klinički izolirani sindrom kod djeteta s 12 i više godina i s radiološkim kriterijima diseminacije u vremenu i prostoru (11).

POMS je praćen širokom diferencijalnom dijagnozom među demijelinizacijskim entitetima, među kojima su neuromijelitis optica, MOGAD, ADEM. Iako su poznati kao posebni entiteti i dalje se preklapaju s kliničkim i radiološkim nalazima MS-e. Osim demijelinizacijskih bolesti diferencijalno dijagnostički nekada se razmatraju metaboličke bolesti (Fabrijeva bolest, MELAS) i leukodistrofija (14,15).

Pedijatrijska multipla skleroza – terapijski pristup

Za razliku od akutnog zbrinjavanja intermitentnom pulsnom dozom kortikosteroida, osnovu liječenja čini imunomodulatorna terapija (eng. Disease-Modifying Therapies – DMTs). Ovi lijekovi su krucijalni za smanjenje broja lezije, frekvencije napada te dugoročno smanjenje onesposobljenosti. Terapijski izazovi POMS-a su: nepostojanje novih protokola liječenja unatoč novim efikasnim imunomodulatornim lijekovima, malo provedenih randomiziranih kliničkih ispitivanja kod djece zbog malog broja pacijenata i off label korištenje lijekova. Dominantno inflamatorna patologija i visoka učestalost relapsa u inicijalnim fazama bolesti koja se povezuje s kasnijom lošijom prognozom razlozi su koji opravdavaju ranu primjenu imunomodulatorne terapije kod POMS-a (3). Kao lijekovi prve linije, subkutano se koriste interferoni ili glatiramer acetat, koji su označeni kao umjereno učinkovita imunomodulatorna terapija (eng. moderate-efficacy disease-modifying therapies – ME-DMTs) (16). Sve je više dokaza da lijekovi visoke efikasnosti (eng. high-efficacy disease-modifying therapies – HE-DMTs) i kod POMS-a imaju snažniji efekt na smanjenje broja relapsa, radiološku aktivnost bolesti i onesposobljenost (16). Kod novih imunomodulatornih lijekova postoji rizik od ozbiljnih nuspojava kao što su pojava zloćudnih bolesti, hepatotoksičnosti i životno ugrožavajućeg PML-a. Kod izbora imunomudulatorne terapije preporučuje se individualizirani pristup. Liječnik treba odlučiti je li kod pacijenta bolje primijeniti liječenje prve linije koje je sigurnije, ali manje djelotvorno ili primijeniti drugu liniju koja je efikasnija, ali može imati po život opasne nuspojave. Kod peroralnih lijekova poput teriflunomida, fingolimoda i dimetilfumarata (DMF) provedena su klinička randomizirana ispitivanja (16). Klinički dokazi za dimetilfumarat kod POMS-a su provedeni kroz dvije studije FOCUS i CONNECTED (17). U studiji FOCUS zabilježen je pozitivan učinak na broj lezija i povoljni farmakološki profil (17). U ispitivanje CONNECTED studije su uključeni pedijatrijski pacijenti prethodno liječeni DMF-om u studiji FOCUS. Tijekom 120-tjednog liječenja dimetilfumaratom, godišnja stopa relapsa (eng. ARR, annual relapse rate) iznosila je 0,2, što predstavlja 84,5%-tno smanjenje u odnosu na godinu prije početka liječenja dimetilfumaratom (18). Većina nuspojava je bila blagog do umjerenog intenziteta i prolazne naravi (17,18).

Zaključak

POMS je obilježen brojnim izazovima u odnosu na adultni oblik kao što su: različita klinička prezentacija, dijagnostički izazov, akumulacijski efekt onesposobljenosti, utjecaj na razvoj, edukaciju, socijalne interakcije i kvalitetu života. Većina lijekova koji su odobreni kod odraslih nisu još dostupni djeci radi nedovoljno provedenih kliničkih randomiziranih ispitivanja, a prirodni tijek bolesti bez terapije je obilježen učestalim relapsima, većim brojem lezija što ukazuje na aktivni upalni proces SŽS. Unatoč svim dijagnostičkim i terapijskim izazovima kod POMS-a rana dijagnoza i terapija su ključni za poboljšavanje ishoda bolesti i smanjenja onesposobljenosti.

U pedijatrijskoj multiploj sklerozi 98% slučajeva riječ je relapsno-remitentnom obliku bolesti

Reference:

1. Brola W, Steinborn B, Żak M, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Jóźwiak S, Sobolewski P, Wilski M, Bilska M, Siedlarska M, Puzio-Bochen I, Wencel-Warot A, Lemka M, Kroczka S, Czyżyk E, Bocheńska M, Emich-Widera E, Pietruszewski J, Boćkowski L, Kapica-Topczewska K, Czarnowska A, Kułakowska A, Ujma-Czapska B, Gruna-Ożarowska A, Przysło Ł, Połatyńska K, Dudzińska M, Mitosek-Szewczyk K, Melnyk A, Adamczyk-Sowa M, Kotulska K. The Clinical and Epidemiological Profile of Paediatric-Onset Multiple Sclerosis in Poland. J Clin Med. 2022 Dec 17;11(24):7494. doi: 10.3390/jcm11247494. PMID: 36556109; PMCID: PMC9785459.
2. Deiva, Pediatric onset multiple sclerosis, Revue Neurologique, Volume 176, Issues 1–2, 2020, Pages 30-36,
3. Alroughani R, Boyko A. Pediatric multiple sclerosis: a review. BMC Neurol. 2018 Mar 9;18(1):27. doi: 10.1186/s12883-018-1026-3. PMID: 29523094; PMCID: PMC5845207.
4. Mavridi A, Bompou ME, Redmond A, Archontakis-Barakakis P, Vavougios GD, Mitsikostas DD, Mavridis T. Current and Emerging Treatment Options in Pediatric Onset Multiple Sclerosis. Sclerosis. 2024; 2(2):88-107. https://doi.org/10.3390/sclerosis2020007
5. Jeong A, Oleske DM, Holman J. Epidemiology of Pediatric-Onset Multiple Sclerosis: A Systematic Review of the Literature. Journal of Child Neurology. 2019;34(12):705-712.
6. Ahn JJ, Mahony J, Moshkova M, Hanwell HE, Singh H, Zhang MA et al. Pubertyin females enhances the risk of an outcome of multiple sclerosis in children and thedevelopment of central nervous system autoimmunity in mice. Mult Scler. 2015 Esposito F, Guaschino C, Sorosina M, Clarelli F, Ferre' L, Mascia E, Santoro S,Pagnesi M, Radaelli M, Colombo B, Moiola L, Rodegher M, Stupka E, Martinelli V,Comi G, Martinelli Boneschi F. Impact of MS genetic loci on familial aggregation, clinical phenotype, and disease prediction. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2015 Jul 9;2(4):e129. PMID: 26185776;PMCID: PMC4503410.May;21(6):735-48. doi: 10.1177/1352458514551453. Epub 2014 Dec 22. PMID:25533291.
7. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. 2022 Jan 21;375(6578):296-301.
8. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018 Jun;7(1):59-85.
9. Vaheb, S., Yazdan Panah, M., Afshari-Safavi, A. et al. The role of parental consanguinity and familial aggregation in development of multiple sclerosis: a case–control study. Eur J Med Res 29, 503 (2024). https://doi.org/10.1186/s40001-024-02094-x
10. Solmaz I, Oncel I. Evolution of clinically isolated syndrome to pediatric-onset multiple scler multiple sclerosis and a r osis and a review of the liter view of the literature. Turk J Med Sci (2022) 52: 1281-1287
11. Fisher KS, Cuascut FX, Rivera VM, Hutton GJ. Current Advances in Pediatric Onset Multiple Sclerosis. Biomedicines 2020, 8(4), 71
12. Waubant E, Chabas D, Okuda DT, Glenn O, Mowry E, Henry RG, Strober JB,Soares B, Wintermark M, Pelletier D. Difference in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults. Arch Neurol. 2009;66(8):967-71. doi: 10.1001/archneurol.2009.135.PMID: 19667217
13. Portaccio E, De Meo E, Bellinvia A, Amato MP. Cognitive Issues in Pediatric Multiple Sclerosis. Brain 2021;11(4):442.https://doi.org/10.3390/brainsci11040442.
14. Deiva K. Pediatric onset multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2020 Jan-Feb;176(1-2):30-36. doi: 10.1016/j.neurol.2019.02.002. Epub 2019 May 12. PMID: 31088692.
15. Galardi MM, Gaudioso C, Ahmadi S, Evans E, Gilbert L, Mar S. Differential Diagnosis of Pediatric Multiple Sclerosis. Children. 2019; 6(6):75. https://doi.org/10.3390/children6060075
16. Ghezzi A. Old and New Strategies in the Treatment of Pediatric Multiple Sclerosis: A Personal View for a New Treatment Approach. Neurol Ther. 2024 Aug;13(4):949-963. doi: 10.1007/s40120-024-00633-6. Epub 2024 Jun 1. PMID: 38822947; PMCID: PMC11263277
17. Alroughani R, Das R, Penner N, Pultz J, Taylor C, Eraly S. Safety and Efficacy ofDelayed-Release Dimethyl Fumarate in Pediatric Patients With Relapsing MultipleSclerosis (FOCUS). Pediatr Neurol. 2018;83:19-24. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2018.03.007. Epub 2018 Mar 22. PMID: 29681490.
18. Alroughani R, Huppke P, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Blaschek A, Valis M, AaenG, Pultz J, Peng X, Beynon V. Delayed-Release Dimethyl Fumarate Safety andEfficacy in Pediatric Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. FrontNeurol. 2021 Jan 4;11:606418. doi: 10.3389/fneur.2020.606418. PMID: 33473248; PMCID: PMC7812971.