August –  mjesec podizanja svijesti o spinalnoj mišićnoj atrofiji

Autorica:

Prim. mr. sc. Aleksandra Serdar, dr med.

Specijalista pedijatrije

Subspecijalista kliničke neurofiziologije i epileptologije Šef odjela neurologije Klinike za dječije bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske

UVOD: Spinalna mišićna atrofija (SMA) je autosomno recesivna, progresivna degenerativna bolest uzrokovana mutacijom gena SMN1 na hromosomu 5q. Iako rijetka, SMA je jedna od najčešćih autosomno recesivnih bolesti u pedijatrijskoj populaciji i među najčešćim je nasljednim uzrocima smrti u ranom životu. Spinalna mišićna atrofija je u vrijeme prije mogućnosti kauzalnog liječenja bila bolest za koju nije bilo lijeka i koja je, posebno u bolesnika s početkom simptoma u dječjem uzrastu, u značajnog broja bolesnika dovodila do smrtnog ishoda, trajne zavisnosti od invazivne ventilacije ili do teškog invaliditeta s posljedičnom zavisnošću od drugih osoba.

Uspješan ishod terapijskih postupaka započinje ranom primjenom modifikujuće terapije spinalne mišićne atrofije, najviše u tipu 1, koja značajno mijenja prirodni tok bolesti u smislu zaustavljanja njene progresije i napretka u razvoju. Terapija ima potencijal za smanjenje ukupnog opterećenja bolešću i liječenjem bolesnicima, roditeljima, njegovateljima i cijelom zdravstvenom sistemu te bi trebala postati novi standard u liječenju bolesnika svih dobnih skupina.

Incidencija SMA u Europi je oko 1 : 10.000–1 : 5.000 živorođenih. Udio nosilaca mutacije u opštoj populaciji je oko 1 : 60–1 : 40. U Republici Srpskoj, prema evidenciji Centra za rijetke bolesti, trenutno je registrovano ukupno 10 pacijenata, od kojih je šestoro djece.

Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno, s genskim lokusom na 5q11.2-q13.3. Nastaje homozigotna delecija gena SMN1 koji se nalazi na hromosomu 5q. Njegov produkt je protein SMN („survival motor neuron protein“), koji je vrlo važan neuralni faktor rasta. Posljedica nedovoljne sinteze ovog proteina je skraćeni vijek, odnosno rano propadanje donjih motornih neurona. Nedostatak proteina SMN dovodi do razvoja mišićne slabosti i atrofije te poteškoća u disanju i hranjenju.

Gen SMN ima dvije kopije, SMN1 i SMN2, koje se razlikuju samo u parovima baza na 7. i 8. egzonu. Ekspresija gena SMN1 uzrokuje stvaranje funkcionalnog proteina SMN, a ekspresija gena SMN2 dovodi do nastanka samo 10–20% funkcionalnog proteina SMN normalne strukture, a 80–90% je nefunkcionalno. Protein SMN nalazi se u svim ćelijama, uključujući ćelije mišića, srca i jetre, a u SMA njegov nivo se smanjuje u cijelom tijelu.

Osnovnu kliničku prezentaciju bolesti čine mišićna slabost, atrofija i arefleksija. Nisu poremećene kognitivna funkcija ni sposobnost osjećaja bola. Javljaju se klinički znaci oštećenja perifernog motornog neurona: mlitava mišićna slabost, hipotonija, oslabljeni ili odsutni tetivni refleksi, mišićne fascikulacije i mišićna atrofija. Zahvaćeni su ekstremiteti, najviše proksimalna, respiratorna i bulbarna muskulatura.

Prema Međunarodnom SMA-konzorciju – International SMA Consortium1–3 (ISMAC) definisano je pet tipova SMA, zavisno od uzrasta u kojem bolest počinje te od dostignutih tačaka motoričkog razvoja djeteta.

SMA tip 0 karakteriše malo ili ništa pokreta prije rođenja, slabost i atonija mišića od rođenja, nedostatak refleksa, paraliza lica obostrano i limitirani pokreti zglobova. Životni vijek je veoma kratak, većina djece ne živi duže od 6 mjeseci, uglavnom umiru od respiratorne insuficijencije.

SMA tip 1 karakteriše smanjena ili odsutna fetalna aktivnost kod 1/3 djece, a kod 95% djece prvi simptomi javljaju se u prva tri mjeseca života. To su generalizovana hipotonija i mišićna slabost izraženija na donjim ekstremitetima, na proksimalnim mišićima, dijete zauzima „žablji položaj“, pokreti ekstremiteta su odsutni ili minimalni, plač i sisanje oslabljeni, česta je disfagija, često prisutne fascikulacije jezika. Mišićna atrofija nekad je maskirana potkožnim masnim tkivom. Disanje je paradoksalno zbog slabosti interkostalne muskulature, lice je amimično, uz očuvan motilitet očiju, svijest i inteligenciju. Bolest je progresivna, sa zahvatanjem bulbarne muskulature i dijafragme. Preživljavanje je rijetko poslije 2. godine života. Smrt nastaje zbog pneumonije, aspiracije i/ili respiratorne insuficijencije.

SMA tip 2 je najčešća forma SMA. Simptomi počinju od uzrasta 6–18 mjeseci. Najčešća manifestacija je usporen motorni razvoj. Dojenčad sa godinu dana ne mogu samostalno da sjede, stoje ili da hodaju uz pridržavanje. Napredovanje bolesti je sporo, sa izraženom slabošću proksimalnih mišića na nogama, a slabost ruku nastaje kasnije. Ponekad je prisutan posturalni tremor na prstima zbog fascikulacija u mišićima.

Djeca mogu da sjede u kasnijem periodu života, ali ne dostižu funkciju stajanja i hodanja, vezana su za invalidska kolica. Kasnije se javljaju mišićno-skeletni deformiteti i respiratorna insuficijencija. Preživljavanje varira od 2. godine do 3. decenije, a respiratorne infekcije su najčešći uzrok smrti.

SMA tip 3 je hronična forma, s početkom poslije navršenih 18 mjeseci. Motorni razvoj je usporen, djeca počinju da pužu poslije 1. godine, prohodaju sa 3–4 godine. Mišićna slabost prisutna je na proksimalnim mišićima nogu, otežano je trčanje i penjanje uz stepenice, hod je gegav. Sa progresijom bolesti javljaju se slabost ruku i kifoskolioza. Tetivni refleksi su u početku oslabljeni, kasnije odsutni. Fascikulacije su najizraženije na jeziku, a atrofije su najizraženije na nadlakticama, pri čemu su fleksori jače zahvaćeni od ekstenzora. Oftalmoplegija i bulbarni simptomi se kasno javljaju. Progresija bolesti je spora, mišićna slabost, hipotonija i atrofija nekad se otkriju na rutinskom ljekarskom pregledu. Kod većine bolesnika životni vijek može biti normalan, sa mogućnošću samostalnog hoda 20 i više godina nakon postavljanja dijagnoze.

SMA tip 4 je adultna forma, sa pojavom simptoma nakon 30. godine života. Javljaju se blaže motoričke teškoće, slabost mišića natkoljenica i nadlaktica, uz održan samostalni hod, bez respiratornih i gastrointestinalnih problema. Bolest napreduje polako, ali može uticati na sposobnost hodanja.

Praktičnija podjela zasnovana je na dostignutom stepenu motoričkog razvoja, odnosno ona razlikuje bolesnike koji niti mogu sjediti niti stajati („non sitter non walker“), koji mogu samostalno sjediti („sitters“) i one koji mogu hodati („walkers“).

Dijagnoza SMA se postavlja na osnovu kliničke slike i nalaza molekularno-genetičke analize (pomoću ciljane analize homozigotne delecije ili sekvenciranjem nedeletiranih egzona) te određivanjem broja kopija gena SMN1 (amplifikacijom pomoću metode MLPA). Za uspjeh liječenja bitna je rana dijagnoza. Ishod liječenja određuju broj kopija SMN2, uzrast bolesnika i trajanje bolesti prije postavljanja dijagnoze.

U liječenju se primjenjuju međunarodno prihvaćeni standardi zbrinjavanja i lijekovi koji značajno utiču na klinički tok SMA i kvalitet života bolesnika. Modifikujuća terapija omogućava poboljšanje i napredak u motoričkom razvoju, zaustavljanje progresije bolesti te otklanjanje i sprečavanje preranog smrtnog ishoda i potrebe primjene invazivne mehaničke ventilacije – značajno u odnosu na prirodni tok bolesti. Postoji više različitih mehanizama djelovanja modifikujuće terapije: ponovno uvođenje gena SMN 1, povećanje transkripcije gena SMN2 u funkcionalni protein SMN, povećanje dejstva neurotransmitera te povećanje mišićne snage i funkcije.

Značajno poboljšanje u svim studijama sa svim modifikujućim lijekovima i genskom terapijom postiže se ako primjena terapije započne rano, i to za sve tipove, a naročito za SMA tip 1.

Pravovremena dijagnoza je važna kod svih tipova SMA jer uspjeh liječenja zavisi od što ranijeg prepoznavanja bolesti i što ranijeg liječenja prije NEPOVRATNOG gubitka motornih neurona. Na primjer, u dojenčadi sa SMA tip 1 gubitak motornih neurona događa se vrlo brzo, unutar prvih mjeseci života. Bolest se dodatno pogoršava brojnim komplikacijama, među kojima su najčešće deformacije kičmenog stuba i zglobova, gastroenterološke komplikacije, respiratorne infekcije i respiratorna insuficijencija.

Od kada je prvu terapiju koja dovodi do promjene prirodnog toka bolesti za oboljele od SMA odobrila američka Agencija za hranu i lijekove (Food and Drug Administration, FDA) 2016. godine, a u EU je terapija dostupna od 2017. godine, došlo je do značajnog poboljšanja kvalitete i produženja života oboljelih od SMA. Od tada je postepeno i u zemljama okruženja počela primjena inovativnih terapija, a u Bosni i Hercegovini se još čeka registracija tih spasonosnih lijekova.

Unatoč tome, uspjeli smo obezbijediti liječenje inovativnim terapijama za petoro djece iz Republike Srpske, dijelom u inostranstvu i u zemljama okruženja, zahvaljujući finansiranju Fonda solidarnosti za dijagnostiku i liječenje djece u inostranstvu, a dijelom donacijom lijekova koji se primjenjuju u UKC RS.

Pored terapije obavezno i redovno se trebaju sprovoditi i sve mjere njege za oboljele od SMA. Kako liječenje i njega oboljelih od SMA zahtijevaju stručnjake iz raznih oblasti medicine, 2017. godine donesen je novi vodič sa savremenim standardima njege namijenjen zdravstvenim radnicima „Internacionalni standardi njege oboljelih od SMA“, koji se odnose na različite aspekte njege oboljelih od SMA. U vodiču su date odgovarajuće preporuke kao standard za njegu i mogućnosti koje su na raspolaganju, a koje su zasnovane prije svega na motoričkim sposobnostima pojedinca ili tipu SMA. U liječenju oboljelih od SMA treba biti uključen multidisciplinarni tim iskusnih stručnjaka iz različitih oblasti: pedijatar neurolog, pulmolog, gastroenterolog, intenzivista, nutricionista, fizijatar, ortoped, psiholog, socijalni radnik, uz ogromnu ulogu porodice i veliku podršku društva u cjelini. Takođe, treba obezbijediti dostupnost i brojnih aparata od kojih može zavisiti život oboljelih, kao što su aparat za neinvazivnu ventilaciju (NIV) tokom spavanja, a kasnije i kontinuirano aparat za invazivnu ventilaciju putem trahealne kanile koji predstavlja dugoročno, a može biti i trajno rješenje kada je nedovoljna neinvazivna ventilacija za održavanje adekvatnog nivoa kiseonika u krvi, zatim aparati koji olakšavaju iskašljavanje (Cough Assist) koji se koriste u kombinaciji sa fizikalnom terapijom grudnog koša, aparati za aspiraciju sekreta iz usne duplje itd. Danas postoji tendencija liječenja djece u kućnim uslovima, uz obuku roditelja i samo povremene hospitalizacije.

Pored nedostupnosti modifikujuće terapije za SMA u BiH, koja je u razvijenim zemljama, a već i u zemljama okruženja dostupna, suočavamo se i sa brojnim drugim problemima. Kasni se sa postavljanjem dijagnoze (kod dvoje naših pacijenata dijagnoza SMA je postavljena u uzrastu 4,5 i 5 mjeseci, a kod dvoje djece tek sa 14 i 24 mjeseca. Zbog toga je potrebno više pedijatra u savjetovalištima primarne zdravstvene zaštite i više neuropedijatra na sekundarnom nivou. Treba što ranije doći do genetske potvrde dijagnoze, koja mora biti dostupna i oslobođena plaćanja. Idealno bi bilo uvođenje neonatalnog skrininga, kakav postoji u razvijenim zemljama, a u zemljama okruženja rade se pilot-studije za uvođenje neonatalnog skrininga. Potrebno je napraviti registar djece sa SMA; nemamo ga na nivou Bosne i Hercegovine, a u Republici Srpskoj imamo samo u okviru Registra djece sa rijetkim bolestima. Potrebno je formiranje Udruženja roditelja djece oboljele od SMA i podizanje svijesti u društvu o SMA, prvenstveno putem medija.

U narednom periodu je potrebno obezbijediti dostupnost novih terapijskih mogućnosti za liječenje oboljelih od SMA u Bosni i Hercegovini, te osigurati stavljanje ovih lijekova na listu FZO. Nove terapijske mogućnosti bi značajno unaprijedile kvalitetu liječenja i života oboljelih, kao i kvalitetu života njihovih porodica.

BA-SMA-0722-006 Samo za stručnu javnost

Ovaj tekst je sponzorisalo preduzeće Medis International d.o.o.