Šta je melanom?

Piše: Prof. dr Zdenka Gojković, načelnica Klinike za onkologiju UKC Republike Srpske

Melanom je najzloćudniji karcinom kože čija je incidenca, kako u svijetu tako i kod nas u stalnom porastu. To je bolest od velikog društveno-ekonomskog značaja. Iako je melanom kože dostupan pogledu i neinvazivna procedura je dovoljna za rano otkrivanje, nedostatak edukacije stanovništva i zdravstvenih radnika jedan je od glavnih uzroka zbog čega ovu agresivnu bolest dijagnostikujemo i liječimo kao visokorizičnu i uznapredovalu.

Ako želimo napraviti iskorake kako bi se ovaj problem sagledao i sveobuhvatno rješavao, neophodna je saradnja cjelokupne društvene zajednice. Inicijativa, svakako, mora krenuti od ljekara, prije svega onih koji se bave dijagnostikom i liječenjem melanoma i koji su svjedoci koliki problem melanom predstavlja. Za navedeno je potreban multidisciplinarni pristup, što znači da u prevenciji, dijagnostici i liječenju učestvuju različite specijalnosti. Od važnosti su i izrade nacionalnih vodiča dobre kliničke prakse koji pomažu u svakodnevnoj praksi. Vodiči trebaju biti bazirani na važeće međunarodne smjernice kao što su NCCN, ESMO, SLD (Intersekcijski odbor za melanom), te usklađeni sa mogućnostima lokalnih fondova. Striktno pridržavanje uputstava iz vodiča dobre kliničke prakse i multidisciplinarni terapijski pristup doprinose povećanju broja rano otkrivenih melanoma i njihovo odgovarajuće liječenje. Rezultat će biti smanjenje morbiditeta i mortaliteta, smanjenje uticaja bolesti kako na porodicu tako i na cjelokupnu društvenu zajednicu, a u krajnosti i smanjenje troškova liječenja.

Kako nastaje melanom?

Melanom nastaje iz melanocita, pigmentiranih ćelija koje su normalno sastavni dio kože, a prisutne su i u dijelovima oka, moždanih ovojnica, limfnim čvorovima, gornjem respiratornom, gastrointestinalnom i genitourinarnom traktu. Zbog toga se melanom može pojaviti i u tim organima.

Tumor nastaje od melanocita koji se nalaze u bazalnom sloju epidermisa. Melanociti proizvode pigment melanin koji štiti kožu od štetnog djelovanja UV radijacije (Slika 1). Za razliku od ostalih karcinoma, globalno je zabilježen porast incidence melanoma, pogotovo kod pripadnika bijele rase.

Slika 1. Građa kože

Melanom nastaje iz nekontrolirane proliferacije melanocita i jedan je od tri raka kože. Najagresivniji je oblik raka kože sa visokim rizikom od metastaza, čak i kod relativno malog volumena tumora. Maligni melanom je 3. najčešći uzročnik metastaza mozga, nakon karcinoma pluća i karcinoma dojke.

Nedostatak edukacije stanovništva i zdravstvenih radnika jedan je od glavnih uzroka zbog čega ovu agresivnu bolest dijagnostikujemo i liječimo kao visokorizičnu i uznapredovalu

Karcinom melanocita kože – učestvuje sa oko 90% među svim lokalizacijama melanoma:

• Javlja se bilo gdje na koži, ali najčešće na trupu,
• Manje čest od nemelanomskih karcinoma kože, ali najviše zabrinjava zbog velike vjerojatnosti širenja.

Melanom nastao iz melanocita u oku – njegov udio je oko 5-12% među svim lokalizacijama:

• Uvea je najčešće primarno sijelo melanoma oka, nastaje u prednjem (šarenica) ili stražnjem (zrakasto tijelo ili žilnica) uvealnom traktu,
• Rijedak i općenito sporo raste, ali prognoza je izrazito loša ako postoje metastaze.

Melanom sluznice – nastaje iz melanocita u sluznici koja oblaže dišni, probavni ili urogenitalni trakt – udio oko 1% među svim lokalizacijama:

• Često je uznapredovao kod dijagnosticiranja zato što je rijedak i nema poznatih faktora rizika.

Koji su faktori rizika za nastanak melanoma?

U patogenezi melanoma, uz faktore rizika iz okruženja, važni su i nasljedni faktori. Poznato je da su određene tjelesne osobine povezane sa porastom učestalosti melanoma kao što je svjetla koža kod crvenokosih ljudi, koža koja ne može pocrniti, plave oči, pjegava koža (tip 1 kože).

Ultraljubičasto zračenje je najvažniji faktor rizika iz okruženja (okoliša), i jedini je faktor rizika na koji možemo uticati promjenom načina života. Sama dužina izlaganja suncu ne prati tipični linearni odgovor doze-učinka za nastanak melanoma. Povremeno, intermitentno izlaganje suncu kao naprimjer tokom ljeta i godišnjih odmora, za vrijeme rekreacijskih aktivnosti predstavlja veći rizik nego hronično izlaganje suncu. Lentigo maligni melanom je izuzetak jer je povezan sa hroničnim izlaganjem suncu, kao što su npr. građevinski radnici.

Opekotine od sunca su tipične za intermitentno izlaganje suncu. Poseban rizik (koji se udvostručuje) su opekotine od sunca nastale u djetinjstvu.

BiH je 20. po smrtnosti od melanoma a 17. u svijetu po novooboljelim

Solarijumi značajno povećavaju rizik od nastanka melanoma. Izlaganje UVA zrakama u solarijumu uzrokuje značajno višu ekspoziciju u odnosu na jednako izlaganje dugotrajnom sunčanju na zraku (suncu). Taj rizik je još viši kod osoba mlađih od 35 godina. Štetnost solarijuma je dokazana i kroz metaanalizu 19 studija gdje je dokazano povećanje rizika od melanoma za svaku pojedinačnu primjenu solarijuma.

PUVA terapija koja se primjenjuje kod teških oblika psorijaze takođe povećava rizik, nakon 15 godina praćenja. Pacijenti koji su dobili 250 aplikacija PUVA imali su 5 puta veću incidencu melanoma.

Šta je sa porodičnom anamnezom? Porodična anamneza melanoma i multipli atipični nevusi su najznačajniji faktori rizika. 8-12% pacijenata ima pozitivnu anamnezu i porodični sindrom atipičnih multiplih nevusa.

Porodični sindrom atipičnih multiplih nevusa i melanoma (FAMMM) dva ili više srodnika 1. reda (braće i sestre, roditelji, djeca) imaju multiple displastične nevuse i anamnezu melanoma, to značajno povećava rizik. 1-8% pacijenata koji su imali melanom mogu razviti drugi primarni melanom, a 5-godišnji rizik za razvoj sekundarnog melanoma kod bolesnika sa displastičnim nevusima je 2-3x veći od onih koji nemaju displastične nevuse.

Melanom nastaje de novo u 50%, iz melanocitičnog nevusa u 25%, iz lentigo maligna u 10-15% a iz kongenitalnog melanocitičnog madeža u 5-10%. Ako se planira uklanjanje kongenitalnih madeža, to je potrebno učiniti ranije u djetinjstvu jer većina melanoma koji nastaju iz kongenitalnih madeža nastaju prije 10-te godine života. Manji i srednji kongenitalni madeži (do 20 cm) imaju 5% rizik za razvoj melanoma.

Kod 1-8% pacijenata sa anamnezom melanoma može se razviti drugi primarni melanom, u toku 1. godine nakon dijagnostike prvog melanoma, i to se označava kao sindrom multiplih primarnih melanoma.

Prisustvo >100 običnih madeža predstavlja 7x veći rizik. Kongenitalni nevusi >20 cm imaju veći rizik, ali ukupni rizik kroz život nije veći od 10%.

Kseroderma pigmentosa (autosomno recesivna bolest) ima 100x veći rizik za nastanak melanoma.

Profilaktičko uklanjanje madeža nije u potpunosti racionalno jer većina madeža nastaje de novo, ispravan način je opservacija i praćenje, te selektivno uklanjanje atipičnih nevusa.

Najvažniji genetički faktori: inhibitori ciklin ovisne kinaze 2A i 4, i mutacija gena za melanokortinski receptor 1.

Mitogen aktivirana kinaza (MAPK) signalna kaskada regulira rast, preživljavanje i proliferaciju, i aktivirana je kod većine melanoma putem mutacije za BRAF ili NRAS. BRAF može biti aktiviran mutacijom na kodonu V600E, i mutacija je bitna za proliferaciju melanocita. RAS/PI3K put je takođe aktiviran kod melanoma. PTEN inhibira PI3K put, a ako je PTEN dereguliran promovira se tumorski rast.

Kolika je učestalost melanoma u opštoj populaciji u svijetu i kod nas?

Melanom kože najčešći je u Australiji gdje jedan od 14 muškaraca i jedna od 23 žene razviju melanom tokom života, uz porast dekadne incidence za 16% kod osoba muškog pola i za 24% kod osoba ženskog pola. Incidenca melanoma u SAD iznosi jednu trećinu, a u V. Britaniji jednu četvrtinu incidence u Australiji. U Evropi je najveća incidence u skandinavskim zemljama a najniža u južnoj Evropi. Ove varijacije se mogu objasniti u varijaciji tipa kože, insolacije i obrascima izlaganja suncu (Slika 2).

Slika 2. Učestalost melanoma po stadijumima bolesti, 5. i 10.godišnje ukupno preživljenje (OS) ovisno od stadijuma bolesti

Podaci o epidemiologiji melanoma u Južnoj Evropi i u balkanskoj regiji otkrili su razlike koje se samo djelimično mogu objasniti geografskim i etničkim različitostima. Ti podaci ukazuju na vjerovatno nepotpuno prijavljivanje i kasno otkrivanje melanoma u različitim državama. U Aziji je značajno manja incidence, kao i kod crnačkog stanovništva.

Prema podacima GLOBOCAN-a za 2020. godinu u BiH je bilo 256 novooboljelih od melanoma a umrlo je 96 pacijenata. BiH je 20. po smrtnosti od melanoma a 17. u svijetu po novooboljelim. Petogodišnja prevalenca je 751.

Melanom se najčešće javlja u 50-tim godinama života, a kod žena između 25. do 29. godine. Kako je izrazito agresivan s jedne strane, a rezistentan na terapiju s druge strane, melanom uzrokuje 80% mortaliteta od svih kožnih tumora, i mortalitet raste zadnjih decenija. To je iniciralo dalja istraživanja patogeneze melanoma i iznalaženje novih terapijskih modaliteta koji su uspjeli značajno poboljšati ishode liječenja.

Postoji li primarna prevencija?

Naravno da postoji i ona podrazumjeva podizanje svijesti stanovništva kako o ranom otkrivanju bolesti, isto tako i izbjegavanju faktora rizika. Posebno je značajno izbjegavanje UV zračenja i solarija. Ovo se postiže kroz brojne kampanje, kroz medije i edukacijom pacijenata u ljekarskim ordinacijama.

Preporuke su sledeće:

• Izbjegavati nastanak opekotina od sunca i primjenjivati mjere zaštite.
• Upotreba preparata sa visokim faktorom zaštite od UV zračenja. Oni su dodatak zaštiti i ne zamjenjuju fizičke metode zaštite, trebaju se nanositi iznova svaka dva sata.
• Izbjegavanje izlaganja suncu u periodu od 10 do 17 časova tokom ljetnog perioda.
• Korišćenje zaštitne odjeće (šeširi, sunčanice, dugi rukavi..).
• Zabrana upotrebe solarijuma, naročito kod maloljetnih lica.
• Ukoliko se savjetuje apsolutna zaštita od sunca, potrebna je suplementacija D vitamina.
• Samopregled kože 1 x mjesečno (i kod članova porodice).
• Odlazak kod dermatologa 1 x godišnje kod osoba sa srednjim i visokim rizikom.

Treba naglasiti i značaj populacionih skrining programa kao sekundarne prevencije melanoma, iako nema dokaza da smanjuju smrtnost. U toku su analize podataka.

Prepoznavanje i praćenje osoba sa visokim rizikom za nastanak melanoma, posebno u ordinacijama ljekara porodične medicine, koji trebaju biti edukovani i obučeni za to.

Kako se dijagnostikuje melanom?

Sumnjive lezije su karakterisane asimetrijom, neregularnim rubovima, heterogenošću boja, porastom dijametra (ABCD pravilo). Danas su mnogi primarni melanomi manji od 5 mm. Dermoskopija od strane iskusnog ljekara povećava dijagnostičku preciznost. Sistem automatske videodermoskopije može poboljšati dijagnostičku preciznost kod pacijenata sa multiplim atipičnim nevusima tokom praćenja. Dijagnoza bi morala biti bazirana na osnovu ekscizione biopsije sa punom debljinom i sa minimalnom marginom. Pregled od iskusnog patološkog instituta je obavezan. Histološki izvještaj se bazira na 8. AJCC klasifikaciji i uključuje debljinu u mm (Breslow), broj mitoza, prisustvo ulceracije, tumor infiltrišućim limfocitima (TILs), slobodnim rubovima. Takođe tip melanoma (površinsko šireći, lentigo-maligni melanoma, akralni lentigo melanoma, nodularni i dr.). U rijetkim situacijama melanom može voditi porijeklo iz dermalnih melanocita – melanom koji vodi porijeklo iz gigantskih kongenitalnih nevusa, maligni plavi nevusi. Također se određuje BRAF status.

Dalji važan postupak je određivanje stadija bolesti (“stadiranje”). Fizikalni pregled sa posebnom pažnjom na druge sumnjive pigmentne lezije, satelitske lezije, subkutane metastaze, regionalne limfne čvorove i sistemske metastaze. U višim stadijumima bolesti preporučuju se slikovne metode: ultrazvuk, CT, MR.

Kakav će dalji terapijski odabir biti zavisi od stadijuma bolesti.

Koji su terapijski izbori?

U lokalizovanoj bolesti preporučuje se široka ekscizija primarnog tumora sa sigurnom marginom od 5 mm za melanoma in situ (melanoma se nalazi u epidermisu). Potom slijede redovne kontrole.

Kod stadijuma II prodire u papilarni dermis, a u stadijumu III zahvaća cijeli papilarni dermis, ali ne prodire u retikularni dermis. Ako prodire u retikularni dermis radi se o stadijumu IV. A prodor u subkutano masno tkivo se označava kao stadijum V (slika 3).

Slika 3. Dubina prodora tumora u kožu

Za sljedeće stadijume slijedi reekscizija sa biopsijom limfnog čvora stražara (SNLB). Za melanome debljine 1 mm treba postići 1 cm rubove oko tumora, a za melanoma od 1-2 mm treba učiniti rubove 1-2 cm, dok za one 2 i više mm su dovoljni rubovi od 2 cm. Indikacija za sentinel su svi melanoma T1b i višeg stadijuma, odnosno debljine od 0,8 mm. U nekim slučajevima nije moguće uraditi eksciziju melanoma pa je tada potrebno sprovesti radikalnu radioterapiju primarnog tumora.

Meta analize su pokazale da je ultrazvuk najbolja metoda za otkrivanje metastaza u limfnim čvorovima, a PET-CT za staging udaljenih metastaza. Kod metastatskog melanoma treba uraditi i CT mozga jer je visoka incidence moždanih metastaza. LDH se radi nakon otkrivanja metastaza jer ima prognostički značaj te visoke vrijednosti ukazuju na lošiju prognozu. Specifičnost S100 imunohistohemijskog markera je 75-87%, ima odličnu senzitivnost, ali je pozitivan i u brojnim drugim tumorima vretenastih ćelija.

Bolesnici sa stadijumom I imaju odličnu prognozu nakon hirurškog tretmana. Za stadijum IIA relaps je moguć u 20-30% slučajeva. Bolesnici sa stadijumom III imaju 5-godišnji relaps između 60-80%. Preživljavanje u stadijumu IV je manje od jedne godine.

Da li postoji adjuvantna terapija za melanom?

Još od 1996. godine uveden je interferon u visokim dozama (INF alfa 2b), i liječenje je sprovođeno 48 sedmica kod melanoma stadijuma IIB-III. Kroz kliničke studije dokazano je duže vrijeme preživljenja bez relapsa bolesti (relapse free survival – RFS), a u nekima i duže ukupno preživljenje – OS. Ova adjuvantna terapija je ostala u primjeni dugo godina sve do pojave novih, efikasnijih terapijskih opcija. Danas se može reći da je korist INF u adjuvantnom setingu suboptimalna uz veću toksičnost. U zemljama gdje nove terapijske opcije nisu dostupne još uvijek se sprovodi ova adjuvantna terapija. Takav je slučaj i kod nas, jer kod visokorizičnog melanoma, u nedostatku drugih, naprednijih terapijskih opcija, bolje je sprovesti i adjuvantnu terapiju INF-om, uz pažljiv odabir pacijenata i procjenu rizika i koristi.

Primjena hemioterapije u adjuvantnom pristupu, u najmanje desetak studija, nije pokazala pozitivan učinak na ukupno preživljenje – OS, a imala je visoku toksičnost.

Već su spomenute nove opcije liječenja sa novom generacijom imunoterapije “check point inhibitorima”, a i BRAF/MEK inhibitorima u adjuvantnom miljeu.

Prvi od check point inhibitora koji je primijenjen u adjuvantnom liječenju melanoma stadijuma III bio je ipilimumab, monoklonalno antitijelo koje se veže za CTLA-4 (engl. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) receptor ili na jednu od imunoloških kontrolnih tačaka. T-limfociti imaju ulogu da indukuju završetak imunskog odgovora. Blokadom CTLA-4 dolazi do stimulacije imunskog odgovora protiv tumorskih ćelija. Ipilimumab je 2013. godine odobren od Evropske agencije za lijekove (EMA) kao prva linija terapije za metastatsku bolest, a potom i za adjuvantnu terapiju.

U prvoj sprovedenoj studiji ipilimumab se primjenjivao u dozi od 10 mg/kg sedmično u četiri doze, a potom u istoj dozi svaka tri mjeseca do ukupno 3 godine ili do progresije bolesti ili neprihvatljivih neželjenih efekata. Nakon 5 godina praćenja bilo je značajno bolje ukupno preživljavanje i preživljavanje bez relapsa, ali i visoka toksičnost. Samo 13% pacijenata je primalo pune 3 godine terapiju, a registrovano je čak 5 smrtnih ishoda usljed terapije. Zbog izražene toksičnosti adjuvantna primjena ipilimumaba se nije održala u kliničkoj praksi.

U najnovijim randomizovanim, dvostruko slijepo kontrolisanim studijama adjuvantne terapije, primjena imunoterapije anti-CTLA-4 i anti-PD1 antitijela kao i kombinacije BRAF i MEK inhibitora za BRAF mutirani melanom, uslovila je produženje preživljavanja nakon kompletne hirurške resekcije regionalnih metastaza u limfnim čvorovima.

Jednogodišnja primjena dabrafeniba i trametiniba poslije kompletne hirurške resekcije BRAF pozitivnog melanoma u stadijima IIIA/IIIB/IIIC, produžila je preživljavanje bez relapsa bolesti (RFS) i ukupno preživljenje (OS). Neželjene efekte bilo kojeg gradusa imalo je 97% (na placebo 88%), a 26% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih efekata. Kod 38% pacijenata je smanjena doza zbog neželjenih efekata a najčešći neželjeni efekat je bila pireksija.

Nivolumab I pembrolizumab su monoklonalna antitijela koja inhibiraju PD-1-receptor programirane ćelijske smrti. PD-1 je eksprimiran na površini T ćelija posle aktivacije, a njegovi ligandi, PD-L1 i PD-L2 na površini tumorskih ćelija, antigen prezentujućih ćelija i drugih ćelija u tumorskom mikrookruženju. Molekul PD-1 je dio porodice kostimulatornih molekula koje regulišu T-ćelijsku aktivaciju. Smatra se da interakcija PD-1 sa njegovim ligandima indukuje T-ćelijsku apoptozu, i ta interakcija je neophodna za završetak imunskog odgovora posle aktivacije T-ćelija antigenom. Blokada anti PD-1 antitijelom dovodi do stimulacije imunskog odgovora na tumor, ali istovremeno može da se prekine tolerancija na sopstvene ćelije što dovodi do razvoja imuno posredovanih neželjenih efekata, koji su ipak manjeg intenziteta nego kod blokade CTLA-4 molekula.

Adjuvantna terapija pembrolizumabom omogućila je značajno kliničko poboljšanje bez udaljenih metastaza u medijanu praćenja od 3,5 godine, što je bilo u skladu sa poboljšanjem preživljavanja bez recidiva. Rezultati su bili dosljedni i u svim podgrupama. Ovi rezultati dobijeni u kliničkom istraživanju KEYNOTE 054 podupiru indikaciju za korišćenje adjuvantne terapije pembrolizumabom u pacijenata sa reseciranim visokorizičnim melanomom kože stadijuma III.

Prema ESMO smjernicama za 2019. jedina odobrena terapija za melanom stadijuma II (pT2b-T4b cN0cM0) je široka lokalna ekscizija, a potom čekanje i posmatranje. Iako se više ne preporučuje upotreba adjuvantnog interferona alfa, ipak je ograničena npr. u ulceriranom stadijumu IIC i gdje nove, odobrene terapije nisu dostupne. I nivolumab i pembrolizumab su odobreni od EMA-e u adjuvantnom setingu dok ipilimumab nije.

Klinička studija CheckMate 238 upoređivala je adjuvantnu primjenu nivolumaba i ipilimumaba. Zaključak nakon 5 godina praćenja: nivolumab je nastavio pokazivati bolji RFS i DMFS u odnosu na ipilimumab, a podaci o OS su još nezreli. Nakon 48 mjeseci praćenja OS za nivolumab je bio 76% a za ipilimumab 72%, tako da su potrebne dalje analize kako bi se identifikovali biomarkeri i klinički faktori koji predviđaju efikasnost.

Kada je u pitanju adjuvantna terapija za BRAF V600 mutirani melanom, sprovedena je klinička studija COMBI AD. U studiji su pacijenti sa stadijumom III melanoma, nakon resekcije, primali dabrafenib i trametinib u trajanju od jedne godine. Rezultati su pokazali dugotrajan period bez relapse, nakon 5 godina više od 50% pacijenata nije imalo relaps. Ukupno preživljavanje je bilo sekundarni cilj, rezultati se očekuju u budućnosti.

Treba napomenuti da su PD-1 inhibitori efikasni neovisno od BRAF mutacije.

Ako pogledamo procenat rekurencije prema stadijumima bolesti, uočit ćemo da u stadijumu IIB i IIC je procenat rekurencije sličan onom u Stadijumu III. Procenat rekurencije u IIB je 30% a u IIC je 52%, a u stadijumu III (sve podgrupe) je 53%. FDA je odobrila pembrolizumab uadjuvantnom stingu za stadijumu Iib i IIc na osnovu rezultata KEYNOTE-716 kliničke studije

Koliko smo uspješni u tretmanu metastatske bolesti?

Procjenjuje se da je u 2020. U svijetu bilo 324 635 novih slučajeva melanoma kože i 57 043 smrtnih slučajeva od melanoma. Procjenjuje se da će incidenca u narednih 20 godina rasti. Samim tim se pred strukom nameće zahtjev za iznalaženjem što boljih tretmana koji će značajno uticati na ishod bolesti, značajno poboljšati ukupno preživljavanje, uz kvalitetan život.

Važan podatak u metastatskom miljeu je vrijednost LDH i ukoliko je ista povišena, ishodi liječenja su lošiji. Svakako da ishod liječenja ovisi i o broju i mjestu metastaza a posebno je važan BRAF status.

Efikasnost imunoterapije ispitivana je u KEYNOTE 006 kliničkoj studiji koja je poredila efikasnost pembrolizumaba u poređenju sa ipilimumabom u tretmanu metastatskog melanoma. Dostupni su rezultati nakon 7 godina praćenja. Pembrolizumab je pokazao kontinuirano veći benefit ukupnog preživljavanja (37,8%) u odnosu na ipilimumab (25,3%), bez obzira na BRAF status. I petogodišnji PFS (vrijeme do progresije) je na strani pembrolizumaba, te je pembrolizumab standardna terapija u tretmanu metastatskog melanoma.

Check point inhibitori ipilimumab i nivolumab su istraživani u studiji CheckMate-067, za metastatsku bolest. Studija je imala tri grane. Jedna grana je primala samo ipilimumab, druga nivolumab a treća oba lijeka zajedno. Nakon minimalnog praćenja od 60 mjeseci, srednji OS nije postignut u skupini sa nivolumab+ipilimumab, a iznosio je 36,9 odnosno 19,9 mjeseci u skupini s monoterapijom nivolumabom i ipilimumabom.

Pacijenti sa BRAF mutiranom bolešću su pokazali duži OS u odnosu na BRAF wild tip melanoma ukoliko primaju kombinaciju u odnosu na monoterapiju.

U grani sa kombinovanom terapijom bilo je više neželjenih efekata povezanih sa terapijom. Najučestaliji neželjeni efekti su dijareja, slabost i malaksalost, pruritus, rash, mučnina, porast transaminaza, tresavica, hipertireodizam.

Petogodišnja analiza je pokazala značajnu korist za OS i PFS za monoterapiju nivolumabom u odnosu na monoterapiju ipilimumabom za neoperabilni ili metastatski melanom. Ovi rezultati su doprinijeli da NICE preporuči monoterapiju nivolumabom i u kombinaciji sa ipilimumabom kao prvu liniju terapije za liječenje pacijenata sa uznapredovalim melanomom.

Ciljana terapija je ispitivana kod BRAF mutiranih melanoma. Prve studije su bile BRIM-3 sa vemurafenibom u poređenju sa dotadašnjom hemioterapijom dakarbazinom. Kako je i pored dobrih rezultata liječenja vemurafenibom, ipak dolazilo do progresije bolesti, shvatila se važnost MEK signalnog puta i molekula koja je dizajnirana da koči taj signalni put je cobimetinib. CoBRIM klinička studija ispituje efikasnost kombinacije u odnosu vemurafenib/placebo. Izuzetno dobri rezultati kombinovane terapije su ubrzo etablirali vemurafenib sa cobimetinibom u prvoj liniji liječenja BRAF mutiranog metastatskog melanoma. Posebno je važno napomenuti da bi ovo bila terapija izbora kod visokorizičnih pacijenata, pacijenata sa “velikom masom” metastatske bolesti, sa povišenim LDH, jer oni zahtijevaju brzi odgovor dok imunoterapija check point inhibitorima “traži” vrijeme za učinak, ali je isti dugotrajan. Poznato je da su to dva različita koncepta. Ciljana terapija djeluje na tumor a imunoterapija na imuni sistem domaćina. Kombinacija bi mogla imati brz i dugotrajan efekat. IMspire150 IMpover studija je ispitivala kombinaciju vemurafeniba i cobimetiniba sa atezolizumabom koji je PD-L1 inhibitor. Trojna kombinacija je odobrena u FDA 2020. godine, a u EMA još nije.

BRAF i MEK inhibicija može pomoći imunom sistemu domaćina u borbi protiv tumora kroz svoj efekat na T-ćelije i tumorsko mikrookruženje (dejstvo na intra-tumorsku CD8+ T-ćelijsku infiltraciju i ekspresiju MHC klase i u pacijenata sa sarkomom), a anti–PD-L1 antitijela reaktiviraju imuni odgovor domaćina na tumor.

PD-1 check-point inhibitori su etablirane terapijske opcije u melanomu i nema signifikantih razlika u efikasnosti i sigurnosti između PD-1 inhibitora i PD-L1 inhibitora.

Atezolizumab blokira interakciju između PD-L1 i B7.1 na imunim ćelijama i tako povećava pripremu i aktivaciju novih T-ćelija, blokira inhibiciju PD-1/PD-L1 interakcije, što omogućava održivi imuni odgovor protiv karcinoma

Atezolizumab, kao PD-L1 inhibitor, je pokazao aktivnost u metastatskom melanomu još kao monoterapija: Studija faze I sa 43 pacijenta pokazala je da atezolizumab ima efekat sličan efektu drugih check-point inhibitora u melanomu (stopa objektivnog odgovora je 30%; mediana dužine trajanja odgovora je 62 mjeseca; mediana vremena do progresije je 4 mjeseca; mediana ukupnog preživljenja je 23 mjeseca).

Mikrookruženje tumora je ključno za potencijalni odgovor ili rezistenciju na tretman:

• U imunogenenom tumorskom mikrookruženju imunoterapija pokazuje svoj puni efekat i omogućava dugotrajni klinički benefit; samo 20-30% pacijenata ima već prisutno imunogeno tumorsko mikrookruženje.
• U neimunogenom tumorskom mikrookruženju kombinovana terapija stvara imunogeno tumorsko mikrookruženje i priprema teren za efekat imunoterapije (slika 4).

Slika 4. Imuni odgovor

Još jedna kombinacija ciljane terapije za BRAF mutirani melanom je i dabrafenib/trametinib. COMBI D klinički trajal je komparirao efikasnost kombinacije u odnosu na dabrafenib/placebo. COMBI-d je pokazala da je kombinacija dabrafeniba i trametiniba pokazala bolju korist u OS i PFA za pacijente sa prethodno neliječenim uznapredovalim melanomom i mutacijom BRAF V600 u usporedbi sa dabrafenib/placebo, i da je ukupno preživljenje bolje za 8 mjeseci. Kombinovana analiza COMBI-d i COMBI-v pokazala je ukupnu stopu 5-godišnjeg preživljavanja od 34% za bolesnike koji su primali kombinaciju. Dugoročna podnošljivost nakon liječenja dabrafenibom/trametinibom je prihvatljiva i u skladu sa onom koja je prethodno prijavljena. Ovi rezultati podupiru preporuku EMA-e o kombinovanoj terapiji dabrafenibom i trametinibom kao prve linije liječenja bolesnika sa neoperabilnim, metastatskim melanomom i BRAF V600 mutacijom.

Na kraju, da se ne zaboravi i hemioterapija. Prije 2011. odobrene terapije za uznapredovali melanom su se sastojale od jednog alkilatora i jednog citokina:

1. 1. Dakarbazin (DTIC ~Temozolamid)-Stopa odgovora ~7-15% ~ u trajanju od 4-6 mjeseci                              

1. 1. Visoko-dozni IL-2-Stopa odgovora 15-20%, lječiv kod ~7%

Limitiran broj terapijskih opcija, koje decenijama nisu pokazale poboljšanje u preživljenju prikazane su u tabeli 1:

>>>>Naziv teabele iznad: Tabela 1. monoHemioterapija melanoma

Kombinovana hemioterapija se također pokazala kao neefektivna u terapiji metastatskog melanoma: temozolomid/INF/dakarbazin, BOLD protokol, dalarbazin/vindenzin/cisplatina, karboplatina/paklitaksel i drugi sa maksimalnim stopama odgovora 24-45%.

Na kraju ostajemo i dalje posvećeni melanomu da bi učinili još više za pacijente oboljele od melanoma u uvjerenju da ćemo stalno pomjerati granice u liječenju.

Reference:

1. Nacionalni vodič: Melanom-prevencija, dijagnostika i liječenje. Minisgtarstvo zdravlja Republike Srbije, 2019.
2. Vrdoljak E, Šamija M, Kusić Z, Petković M, Gugić D, Krajina Z. Klinička onkologija. Medicinska naklada Zagreb 2013.
3. Herceg D. Maligni melanom u Bešlija S, Vrbanec D. Internistička onkologija.Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu, 2019; 847-862.
4. Novaković M, Babović N, i saradnici.Melanom kože-prevencija, dijagnostika I liječenje. Akademija medicinskih nauka Srpskog lekarskog društva-Intersekcijski odbor za melanom Srpskog lekarskog društva Beograd. 2014.
5. Weber JS et al. Presented at: The 18th International Congress of the Society for Melanoma Research; October 28–31, 2021; virtual
6. Tawbi et al., Proc ASCO 2009; Ann Onc 2012
7. Jungić S, Berendika J, Dašić P, Đokanović D, Gojković Z, Rašeta R, Tubić B, Vranješ Ž. Melanom-ESMO. Vodič za dijagnostiku, liječenje I praćenje malignih tumora. Udruženje onkologa Republike Srpske. Banja Luka. 2016.
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Melanoma: Cutaneous V2.2022. © 2022 National Comprehensive Cancer Network, Inc.
9. Eggermont AMM et all. Lancent Oncol. 2021;22:643-654. (supplementary appendix)
10. Weber JS et al. Prezented at: The 18th International Congres of the melanoma Research: Octobae 28-31.2021. virtual
11. Hanschild A et al. Long-term benefit of adjuvant dabrafebib plus trametinib in patients with resected st. III BRAF V600 mutant melanoma: 5-years analysis of COMBI-AD. Prezented at ASCO 202.
12. Banjin M i saradnici. Melanom. Udruženje onkologa u Bosni i Hercegovini. Sarajevo 2018.