Piše: Prof. dr Enra Mehmedika-Suljić
Multipla skleroza (MS) je hronično, autoimuno oboljenje koje zahvata centralni nervni sistem (mozak i kičmenu moždinu) i čiji tačan uzrok još uvijek nije poznat.
MS se obično javlja između 20 i 40 godina života, više kod žena u omjeru od 3:1. Oko 10% oboljelih doživi prvu kliničku manifestaciju bolesti prije dobi od 18 godina. Nedavno objavljeni epidemiološki podaci ukazuju na sve veću učestalost bolesti nakon 50. godine života(1,2).
Incidencija i prevalencija MS se razlikuju među zemljama, odražavajući razlike u genetskim, okolišnim i zdravstvenim faktorima(3).
Geografska rasprostranjenost MS-a u Europi pokazuje “latitudinalni gradijent”, pri čemu ljudi koji žive u regijama udaljenijim od ekvatora imaju veći rizik od razvoja bolesti. Suprotno tome, zemlje bliže Mediteranu obično imaju niže stope prevalencije. Ovaj obrazac ukazuje na dominantnu ulogu okolišnih faktora, kao što su EBV infekcija, izloženost sunčevoj svjetlosti i nivo vitamina D u razvoju MS-a, uz genetske predispozicije.
Nedavne studije sa epidemiološkim podacima su pokazale da je najviša regionalna prevalencija zabilježena u Škotskoj (376 slučajeva na 100 000 stanovnika), Danskoj (315/100 000) i Norveškoj (213,8/ 100 000), dok zemlje u Južnoj Europi imaju niže stope (npr. Grčkoj ima prevalenciju od 43,6/ 100 000 stanovnika)(4).
Postavlja se neophodnim upotreba biomarkera za postavljanje tačne dijagnoze MS, praćenje progresije bolesti i odgovora na liječenje, a što uključuje i krvne i slikovne testove
Povećanje prevalencije MS vjerojatno je kombinirani rezultat ranije dijagnoze, zbog revizije i poboljšanja dijagnostičkih kriterija, bolje dugoročne prognoze povezane s ranijim i učinkovitijim liječenjem te poboljšanja kvalitete izvora podataka.
Hronična i onesposobljavajuća priroda MS-a predstavlja značajan ekonomski teret za pojedince, obitelj i društvo. Troškovi povezani s liječenjem MS-a, uključujući medicinske tretmane, pomoćnu njegu i gubitak produktivnosti zbog invaliditeta, opterećuju proračune za zdravstvo i sistem socijalne skrbi. Studija presjeka koju su u 16 europskih zemalja proveli Kobelt i sur., izvijestila je o troškovima iz društvene perspektive prilagođenim paritetu kupovne moći (PPP). Prosječni troškovi bili su 22.800 € u blagoj, 37.100 € u umjerenoj i 57.500 € po pacijentu u teškoj formi bolesti(5).
U Bosni i Hercegovini na žalost nemamo epidemioloških podataka za MS, tako da je hitno prikupljanje ovih podataka ključno za uspostavljanje zdravstvene politike i istraživačkih inicijativa. Stoga uspostavljanje nacionalnih i populacijskih registara MS-a ima ključnu ulogu u pružanju sveobuhvatnih, standardiziranih i longitudinalnih podataka o učestalosti bolesti, prevalenciji i ishodima liječenja, čime će se omogućiti i pouzdanije analize(6).
PIRA KONCEPT REDEFINIRA TOK BOLESTI
Multipla skleroza, ukoliko se ne liječi odmah po postavljanju dijagnoze, je nužno progredirajuća bolest i sve do nedavno praćenje akutnih pogoršanja (relapsa) tokom godine dana je bila glavna mjera aktivnosti bolesti (RAW).
Danas se sve više koristi termin “progresija neovisna o aktivnosti relapsa” (PIRA). Ovaj termin su prvi upotrijebili Kappos i saradnici, koji su opisali progresiju invaliditeta kod osoba s RRMS-om koja se javlja u razdoblju bez recidiva i na koje nije uticao nikakav preostali invaliditet, nastao kao rezultat prethodnih reapsa(7).
Pored kliničkog praćenja, još uvijek je krucijalan nalaz MRI mozga i kičmene moždine, kojim pratimo pojavu novih MRI znakova aktivnosti akutne bolesti (prisutnost novih/proširujućih T2 lezija i/ili gadolinijem pojačanih T1 lezija).
PIRA se može pojaviti u bilo kojem stadiju bolesti i povezana je s nepovoljnim srednjim i dugoročnim ishodom bolesti.
Ukoliko posmatramo neuropatologiju MS, dinamika RAW i PIRA zrcali dvije vrste upale: „žarišnu“ i „tinjajuću“, kao što su nedavno opisali Lassmann i suradnici(8).
“Tinjajuća” upala je prisutna već u ranim stadijima MS-a, ali se postupno povećava s trajanjem bolesti i dobi bolesnika, preliminarno je povezana s događajima PIRA-e i utvrđeno je da je povezana sa stvaranjem subpijalnih demijeliniziranih lezija u cerebralnom i cerebelarnom korteksu, sa sporim širenjem već postojećih lezija u bijeloj tvari i s difuznom neurodegeneracijom u bijeloj, ali i u sivoj masi.
Smatra se da je urođeni imunološki sistem uglavnom uključen u takve kronične patološke procese (tinjajuća upala), koji se klinički očituju kao polagano, često neprimjećeno, pogoršanje neuroloških nedostataka. Astrociti i mikroglija doista su prepoznati elementi koji posreduju u proupalnim i neurodegenerativnim patološkim mehanizmima u MS-u.
S kliničkog stajališta, postalo je jasno da klinički parametri, koje se trenutno koriste u standardnoj kliničkoj praksi (kao što je EDSS) nisu u potpunosti sposobni uhvatiti sve manifestacije bolesti i nisu u stanju evidentirati suptilno napredovanje bolesti.
KAKO SE MULTIPLA SKLEROZA DIJAGNOSTICIRA I LIJEČI?
Dijagnosticiranje MS-a
Ne postoji niti jedan specifičan test koji se koristi za dijagnosticiranje MS-a. Liječnici koriste različite testove kako bi isključili ili potvrdili dijagnozu. Uz potpunu historiju bolesti, somatski i neurološki pregled, neophodan je i pregled MRI skeniranja mozga i kičmene moždine, kako bi se potražile karakteristične demijelinizirajuće lezije, koje upućuju na MS-a. Nekada je neophodno dati i kontrastno sredstvo, kako bi utvrdili eventualnu „aktivnost bolesti“.
Postoje i dodatne dijagnostičke metode, kao što je lumbalna punkcija, kojom dobijemo uzorak cerebrospinalne tekućine, koji može odvoji MS od bolesti koje mogu slične simptome. Neurofiziološke metode prije svega evocirani potencijali mogu nam dati korisne informacije o tome koliko brzo i tačno nervni sistem reaguje na različite stimuluse (vidni, slušni, somatosenzorički). U novije vrijeme optička koherentna tomografija (OCT) daje nam rane podatke o eventiualnoj leziji optičkog živca i sve više se uključuje u postavljanju dijagnoze, predikciji toka bolesti i terapijskim ishodima.
Sve veći broj istraživanja MS uključuje komorbiditete, istraživanje mehanizama kognitivnog oštećenja, ulogu spavanja i cirkadijalnog rima, a sve u cilju holističkog pristupa bolesti i što većeg doprinosa ukupnom kvalitetu života.
Postavlja se neophodnim upotreba biomarkera za postavljanje tačne dijagnoze MS, praćenje progresije bolesti i odgovora na liječenje, a što uključuje i krvne i slikovne testove.
U toku je veliki je broj studija koje se bave istraživanjem genetskih i okolišnih faktora rizika, ulogom crijevnog mikrobioma i prehrane u MS-u, ali i spoznajama osnovnih funkcija CNS-a: mijelinizacije, demijelinizacije i degeneracije aksona i strategije za prevladavanje gubitka aksona i mijelina, ne zanemarujući društvene odrednice zdravlja koje utječu na ishod bolesti i razlike u skrbi
Genetska istraživanja usmjerena su na ulogu “gena osjetljivosti” – gena koji su povezani s povećanim rizikom od MS-a. Identificirano je nekoliko gena kandidata i istraživači proučavaju njihovu funkciju u nervnom sistemu kako bi otkrili kako mogu dovesti do razvoja MS-a. Istovremeno brojne studije imaju za cilj razviti bolje alate za neuroimaging, kao što su snažnije metode MRI, za dijagnosticiranje MS-a, praćenje napredovanja bolesti i procjenu liječenja. Istraživači također koriste MRI za proučavanje prirodnog toka MS-a i za pomoć u definiranju mehanizma djelovanja i uzroka nuspojava lijekova koji modificiraju bolest.
BIOMARKERI ZA MS
Rezultati dvije velike multicentrične MS studije doprinijeli su novim saznanjima u dijagnostici i liječenju MS. Prva je imala za cilj razviti pouzdan slikovni test za MS kako bi se postigla brza, ali točna dijagnoza i smanjilo pogrešne dijagnoze, koje mogu utjecati na do 20% ljudi kojima je trenutno dijagnosticirana MS. Studija Central Vein Sign in MS (CAVS-MS), ispitala je može li brzi MRI pristup koji su osmislili znanstvenici NINDS-a koristiti otkrivanje središnje vene koja prolazi kroz moždane plakove za razlikovanje MS-a od drugih uobičajenih neuroloških poremećaja koji mogu oponašati MS.
Brojne studije su dokazale da jednostavan novi krvni test, koji mjeri male količine proteina (neurofilamenata) izvedenih iz neurona, može predvidjeti ozbiljnost bolesti i pomoći u određivanju efikasnosti imunomodulatora u zaustavljanju neurodegeneracije kod MS.
Umjesto zaključka:
MS je hronična bolest koja rezultira neurološkim oštećenjem i invalidnošću u mladih odraslih osoba. Zbog sve veće prevalencije i značajnog ekonomskog opterećenja, predstavlja značajan zdravstveni izazov. U zadnjih 20 godina, razvijen je veliki broj lijekova koji mijenjaju kurs bolesti. Individualizirani pristup donio je poboljšanje u strategiji liječenja, a samim tim doprinio dugoročnim dobrim ishodima liječenja ove invalidizirajuće bolesti.
Jedan od glavnih napredaka u novijim istraživanjima je poboljšanje našeg znanja o kliničkom toku bolesti i patogenetskim procesima, što je dovelo do ponovnog razmatranja klasifikacije MS-a i rezultiralo pojavom novih lijekova, koji zaustavlaju aktivnost bolesti kod preko 90% pacijenata. PIRA i neurodegenerativne promjene, za koje se ranije smatralo da su ograničene na uznapredovale faze bolesti, prisutne su i u najranijim stadijima MS, što je dovoljan dokaz da se imunomodulirajuća terapija mora uključiti već kod prvih simptoma bolesti.
Učinkovita terapijska supresija relapsa i žarišne MRI aktivnosti s postojećim imunomodulatorima ostaje kamen temeljac liječenja.
Dosadašnji koncept NEDA uključuje popratnu odsutnost recidiva, novu žarišnu MRI aktivnost i nagomilavanje invaliditeta na EDSS ljestvici, bilo bi neophodno da se dopuni sa pokazateljima PIRA, ali i dodatnim radiološkim i laboratorijskim biomarkerima, što bi značajno poboljšalo identifikaciju aktivnosti bolesti, a samim tim i terapijske ishode.
Pored ovogodišnje revizije McDonald-ovih kriterija za postavljanje dijagnoze MS, u toku je i rasprava o reviziji fenotipova MS-a i karakterizaciji aktivnosti bolesti. S tim u vezi trebalo bi utvrditi pouzdaniju definiciju PIRA-e(4) budući da postoji velika varijabilnost među studijama, s različitim osnovnim procjenama na temelju različitih kliničkih mjera, različitim definicijama značajne promjene i vremenskog intervala za njezinu potvrdu. Uzimanje u obzir mjerenja skrivenih simptoma kao što su kognicija i umor, zajedno s procjenama kretanja i performansi gornjih ekstremiteta može poboljšati identifikaciju progresije bez relapsa. Potrebno je razjasniti relevantnost MRI za definiciju PIRA-e(9).
Kontrolisane studije, podaci dobiveni iz „realnog svijeta“ daju podlogu za dalja istraživanja, kako bi riješili brojne izazove. Rezultati će omogućiti bolji farmakološki pristup i u konačnici prevenciju akumulacije invaliditeta.
Brojna pitanja su još otvorena, ali to je razumljivo za ovu „bolest sa hiljadu lica“ i postavljaju nam izazove u nastojanju da nađemo uzrok , ali i lijek za MS.
Reference:
1. Vaughn C.B. , Jakimovski D. , Kavak K.S. , et al. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations. Nat Rev Neurol, 15 (6) (2019), pp. 329-342
2. Prosperini L, Lucchini M, Ruggieri S, et al. Shift of multiple sclerosis onset towards older age. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2022;93:1137-1139
3. Jakimovski D. et al. Multiple sclerosis. The Lancet, 403, (10422) (2023), pp. 183 – 202
4. Portaccio E. et al. Multiple sclerosis: emerging epidemiological trends and redefining the clinical course. The Lancet Regional Health – Europe, Volume 44, 100977
5. Kobelt G., Thompson A., Berg J., et al. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler, 23 (8) (2017), pp. 1123-1136
6. Glaser A, Stahmann A., Meissner T, et al. Multiple sclerosis registries in Europe–an updated mapping survey. Mult Scler Relat Disord, 27 (2019), pp. 171-178
7. Kappos L., Butzkueven H. , Wiendl, H. et al. Greater sensitivity to multiple sclerosis disability worsening and progression events using a roving versus a fixed reference value in a prospective cohort study. Mult Scler, 24 (7) (2018), pp. 963-973
8. Lassmann H. . Pathogenic mechanisms associated with different clinical courses of multiple sclerosis. Front Immunol, 9 (2018), p. 3116
9. Müller, A. Cagol, J. Lorscheider, et al. Harmonizing definitions for progression independent of relapse activity in multiple sclerosis: a systematic review. JAMA Neurol, 80 (11) (2023), pp. 1232-1245
