Piše: Prof.dr. sci. Selma Šabanagić-Hajrić, specijalista neuropsihijatar
Definicija i uzroci SMA
Spinalna mišićna atrofija (SMA) predstavlja skupinu genetskih, neurodegenerativnih poremećaja čiji simptomi nastaju zbog oštećenja motornog neurona koji posljedično izaziva slabosti mišića. Oboljenje se nasljeđuje autosomno recesivno kao posljedica mutacije (najčešće delecije) SMN1 gena koji je lociran petom kromosomu, a odgovoran je za proizvodnju proteina nazvanog SMN protein (eng. survival motor neuron). SMN je neophodan za pravilno funkcioniranje motoričkih neurona, tako što regulira kontrakciju mišića uzrokovanu nervnim impulsima koji dolaze iz centralnog nervnog sistema. Osim SMN1 gena, kod ljudi je prisutan i „rezervni“ SMN2 gen koji kodira nastanak nekoliko varijanti SMN proteina. Budući da je tek 10-15% varijanti (izoformi) ovog gena posve funkcionalno, SMN2 gen ne može u potpunosti zamijeniti defektni SMN1 gen. Ovisno o broju kopija SMN2 gena koji može varirati od 0-6 ovisi i fenotipska prezentacija odnosno težina bolesti kod osoba zahvaćenih mutacijom SMN1 gena. Spinalnom mišićnom atrofijom zahvaćeno je 1 dijete na 6000-10.000 novorođenih, te iako spada u rijetke bolesti SMS je najčešći monogentski uzrok smrtnosti u dječjoj dobi i kao i uzročnik teške onesposobljenosti.
Klasifikacija – tipovi SMA
SMA se klasificira na 5 tipova, ovismo o težini bolesti, vremenu pojave prvih simptoma i prognozi. Tip 0 manifestira se već u prenatalnom razdoblju, a djeca su mrtvorođena ili se rađaju sa simptomima respiratornog zatajenja. SMA tip I je najčešći oblik, s pojavom simptoma prije navršenih 6 mjeseci. SMA tip II pacijenti razvijaju simptome između 6-18 mjeseci života. Kod SMA tip III simptomi se razvijaju nakon 18-tog mjeseca života. Tip III se ponekad raščlanjuje na tip IIIa i IIIb, ovisno o tome javljaju li se simptomi prije ili nakon 3. godine života. Kod tipa IV simptomi se javljaju u drugom ili trećem desetljeću života. Pacijenti oboljeli od SMA tip 0 preživjet će najviše nekoliko mjeseci, dok će oni s SMA tip 1 rijetko doživjeti više od 2 godine. Preživljenje oboljelih od SMA tip II ovisit će o vremenu pojave prvih simptoma – oni kod kojih se bolest manifestira iza 18-tog mjeseca života mogu doživjeti odraslu dob. Životna dob pacijenata s tipovima III i IV najčešće nije narušena zbog osnovne bolesti, iako morbiditeti povezani s SMA mogu skratiti njihov životni vijek, u usporedbi sa zdravim pojedincima.
Kliničke karakteristike SMA kod odraslih
Spinalna mišićna atrofija je progresivna bolest. Propadanje motornih neurona praćeno s pogoršanjem mišićne slabosti prisutno je kod svih tipova SMA i nije ograničeno samo na pacijente dijagnosticirane u dječjoj dobi. Razlika je jedino što kod pacijenata s kasnijom pojavom prvih simptoma pogoršanje se razvija sporije te ovi pacijenti u pravilu razviju sposobnost hoda, za razliku od pacijenata s tipom I ili II koji nikada ne mogu samostalno stajati niti hodati. Međutim, s napredovanjem bolesti i ovi pacijenti postepeno će gubiti motoričke funkcije pa tako mogu izgubiti i sposobnost hoda. Kod njih će se bolest najprije prezentirati sa sklonošću padovima, smetnjama pri hodu po stepenicama, deformitetima stopala i drugim znakovima mišićne slabosti koji bi liječnike trebali navesti da posumnjaju da se radi o SMA i pošalju pacijenta na specijalističku obradu.
Početni simptomi SMA4 obično zahvataju slabost u području mišića nogu i kukova. Da bi kompenzirali slabost donjeg dijela tijela, osobe sa SMA tip 4 obično razvijaju karakterističan gegajući hod, jer im šira osnova pri kretanju olakšava održavanje ravnoteže. Nakon slabosti u donjem dijelu tijela, mogu se razviti i slabosti u rukama i ramenima. Drugi simptomi uključuju pojavu tremora prstiju i fascikulacije mišića. Ovi simptomi su posebno udruženi sa općim padom izdržljivosti i energije, što se u svakodnevnom životu može manifestirati kao teškoće pri penjanju stepenicama, potrebom za češćim odmorom kod obavljanja nekih uobičajenih dnevnih radnji kao i povećanim osjećam zamorljivosti.
Dijagnosticiranje SMA kod odraslih osoba
Prvi korak pri postavljanju dijagnoze je sumnja da se radi o ovom oboljenju zasnovana na detaljnom pregledu bolesnika. Na osnovu pregleda se mogu uočiti karakteristični simptomi bolesti te postojanje mišićnih slabosti zbog kojih se pacijent javlja ljekaru. Ovo je posebno važno kod odraslih pacijenata jer su to najčešće osobe koje nisu imali veće probleme sa motorikom do svoje odrasle dobi, iako se detaljnijom anamnezom može uočiti da u fazama odrastanja nisu bili „skloni“ pretjeranim fizičkim aktivnostima. Definitivna dijagnoza se postavlja genetskim testiranjem na koje bi trebalo uputiti pacijente za koje se detaljnim neurološkim pregledom i anamnezom utvrdi da pokazuju znakove mišićne slabosti ili imaju respiratorne smetnje. Genetskim se testiranjem utvrđuju gubitak ili mutacija SMN1 gena. Također se određuje i broj kopija SMN2 gena jer će on upućivati na težinu i brzinu razvoja simptoma koje možemo očekivati kod pacijenta. U današnje vrijeme dijagnoza SMA može se postaviti i probirom novorođenčadi (neonatalni screening) u prvim danima života. Time se omogućava početak liječenja dok je bolest još u presimptomatskoj fazi, kada je broj nepovratno izgubljenih motoričkih neurona minimalan.
Posljedice SMA kod odraslih i utjecaj na kvalitetu života
Prije nego su terapije za SMA postale dostupne, vjerojatnost da dožive odraslu dob bila je 0% za bolesnika s SMA tipa 0 ili 1 i oko 50% za bolesnike s SMA tipa 2. Zahvaljujući dostupnosti terapija koje mijenjaju tok bolesti, za očekivati je da će sve veći broj bolesnika dijagnosticiranih u dječjoj dobi dostići adolescenciju i odraslu dob. Kada se ovim pacijentima pridruže pacijenti s tipom III i IV koji će biti dijagnosticirani kasnije, možemo očekivati sve veći broj odraslih pacijenata koji žive s dijagnozom spinalne mišićne atrofije.
Odrasli pacijenti koji žive sa spinalnom mišićnom atrofijom suočavaju se sa specifičnim zdravstvenim izazovima koji se razlikuju od onih s kojima se suočavaju pedijatrijski pacijenti. Osim zbrinjavanja osnovnih simptoma kao što su respiratorne ili motoričke smetnje, kod ovih pacijenata nužno je voditi računa o komorbiditetima koji su posljedica motoričke onesposobljenosti kao što su osteoporoza, regulacija tjelesne težine, bubrežni kamenci i slično.
Tome treba pridodati i utjecaj bolesti i onesposobljenosti na mentalno i socijalno funkcioniranje odraslih osoba s SMA te utjecaj tih smetnji na samostalnost, ostvarivanje veza i zapošljavanje.
Prema provedenim upitnicima među osobama koje imaju SMA, pacijentima je bitna ekonomska samostalnost odnosno mogućnost da se samostalno kreću, da mogu samostalno upravljati invalidskim kolicima, samostalno se hraniti, odijevati ili koristiti toalet. Upravo su ove funkcije kod većine odraslih pacijenata u većoj i manjoj mjeri narušene. Većina pacijenata iz velikog upitnika provedenog 2015. među više od 800 SMA pacijenata i njihovih njegovatelja iz evropskih zemalja, pokazala je da pacijente zabrinjava pogoršanje njihovih funkcija koje im omogućuju dobro svakodnevno funkcioniranje. Velika većina ispitanika uključenih u upitnik navela je da je već i sama stabilizacija njihovih motoričkih funkcija bez daljnjeg pogoršanja cilj s kojim bi bili zadovoljni.
Praćenje motoričih funkcija kod odraslih SMA pacijenata
Stupanj oštećenja motoričkih funkcija kod odraslih pacijenata s SMA određuje se funkcionalnim testovima kojima se mjere motoričke sposobnosti. Prema preporukama iz 2018., procjenu funkcija bi trebalo provoditi redovito svakih 6 mjeseci, a odabir testa ovisi o dobi pacijenta, tipu SMA i neurološkom statusu (pokretan, nepokretan). Tako se kod pokretnih pacijenata funkcija hoda procjenjuje provođenjem 6-minutnog testa hoda (6MWT) gdje se mjeri razdaljina koju pacijent može prijeći u 6 minuta. I kod pokretnih i kod nepokretnih odraslih pacijenata određuje se funkcionalna sposobnost gornjih ekstremiteta provođenjem RULM (Revised Upper Limb Module) testa, dok se procjena različitih motoričkih sposobnosti (sjedenje, okretanje na podlozi, stajanje, penjanje po stepenicama i sl.) provodi testovima kao što je HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) test. Dostupnost terapija koje mijenjaju tok bolesti zahtijeva razvoj novih testova koji će u budućnosti još preciznije mjeriti promjene motoričkih funkcija.
Dodatno se za procjenu plućnih funkcija koriste plućni testovi, dok se kvaliteta života bolesnika ocjenjuje upitnicima gdje na pitanja odgovaraju sami pacijenti. Kod odraslih pacijenata s SMA potrebno je u okviru multidisciplinarnog tima redovito provoditi i procjenu nutritivnog statusa i bulbarnih funkcija. Na taj se način objektivno ocjenjuje stanje pacijenta i učinak terapije na prirodni tok bolesti.
Dostupnost terapijskih opcija za SMA u odrasloj dobi
Ključ kvalitetnog terapijskog pristupa kod SMA leži u multidisciplinarnom i individualiziranom pristupu. Danas su za liječenje odraslih pacijenata s SMA dostupne dvije terapijske opcije koje su dostupne i u našoj zemlji. Obje genetski modificiraju SMN-2 gen na način koji za posljedicu ima povećanje udjela funkcionalnih izoformi SMN proteina čime mogu nadomjestiti izgubljeni ili mutirani SMN1 gen. Zahvaljujući tome, čak se i kod odraslih pacijenata može zaustaviti daljnje napredovanje motoričkih funkcija, pa čak i njihovo poboljšanje. Sve veći broj radova iz svakodnevnog života i meta analiza upućuje na to da se i kod odraslih pacijenata može postići ne samo zaustavljanje propadanja, već i poboljšanje motoričkih i respiratornih funkcija.
Pravovremenim početkom terapije, nakon što se potvrdi dijagnoza SMA sprječava se daljnja progresija bolesti i zaustavlja zatečeno stanje, što za posljedicu ima poboljšanje kvalitete života i bolje svakodnevno funkcioniranje pacijenata.
Živimo u doba kada se dešavaju velike promjene u liječenju spinalne mišićne atrofije i svojim djelovanjem na bržem prepoznavanju simptoma, pravovremenoj dijagnostici i liječenju možemo očekivati velike promjene u prirodnom toku bolesti.
Reference:
1. Viscidi E, Juneja M, Wang J, Wang N et al. Comparative All-Cause Mortality Among a Large Population of Patients with Spinal Muscular Atrophy Versus Matched Controls. Neurol Ther. 2022;11(1):449-457. doi: 10.1007/s40120-021-00307-7.
2. Brakemeier S, Stolte B, Kleinschnitz C, Hagenacker T. Treatment of Adult Spinal Muscular Atrophy: Overview and Recent Developments. Curr Pharm Des. 2022;28(11):892-898. doi: 10.2174/1381612828666220329115433. PMID: 35352647.
3. Hussein , Ali Razzaq; ABED, Wurood Kadhim. Spinal Muscular Atrophy: A Review. Global Scientific Journal of Biology. 2024; 9 (10):144-156.
4. Rad N, Cai H, Weiss MD. Management of Spinal Muscular Atrophy in the Adult Population. Muscle Nerve. 2022 May;65(5):498-507. doi: 10.1002/mus.27519. Epub 2022 Feb 26. PMID: 35218574.
5. Wadman RI, Wijngaarde CA, Stam M, Bartels B, Otto LAM, Lemmink HH et al. Muscle strength and motor function throughout life in a cross-sectional cohort of 180 patients with spinal muscular atrophy types 1c-4. Eur J Neurol. 2018 Mar;25(3):512-518. doi: 10.1111/ene.13534.
6. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018 Feb;28(2):103-115. doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005. Epub 2017 Nov 23. PMID: 29290580.
7. Bonanno S, Zanin R, Bello L, Tramacere I, Bozzoni V et al. Quality of life assessment in adult spinal muscular atrophy patients treated with nusinersen. J Neurol. 2022 Jun;269(6):3264-3275. doi: 10.1007/s00415-021-10954-3. Epub 2022 Jan 3. PMID: 34978620.
8. Walter MC, Chiriboga C, Duong T, Goemans N et al. Improving Care and Empowering Adults Living with SMA: A Call to Action in the New Treatment Era. J Neuromuscul Dis. 2021;8(4):543-551. doi: 10.3233/JND-200611. PMID: 33646175; PMCID: PMC8385518.
9. Landfeldt E, Edström J, Sejersen T, Tulinius M, Lochmüller H, Kirschner J. Quality of life of patients with spinal muscular atrophy: A systematic review. Eur J Paediatr Neurol. 2019 May;23(3):347-356. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.03.004. Epub 2019 Mar 21. PMID: 30962132.
