Piše: Prof.dr.med.sci. Damir Rebić, Šef klinike za nefrologiju KCUS
Dvojica ljekara su 1898. godine, nezavisno jedan o drugome, opisali kliničku sliku svojih pacijenata, odnosno bolesti za koju će se tek pedesetak godina kasnije otkriti da se razvija zbog abnormalnog nakupljanja lipida. Johannes Fabry, njemački dermatolog opisao je dermatološke karakteristike bolesti u trinaestogodišnjeg dječaka, dok je dr.William Anderson, hirurg iz Velike Britanije pratio napredovanje te bolesti kod tridesetdevetogodišn-jeg muškarca. Zbog toga se ova rijetka bolest može naći pod dva imena – Fraby-eva ili Anderson-Fabry-eva bolest.
Za Anderson-Fabry-evu bolest nema pojednostavljenog objašnjenja, niti jedinstvene kliničke slike. Riječ je o nasljednoj metaboličkoj bolesti koja se nalazi u grupi takozvanih lizozomskih bolesti nakupljanja, a koja utiče na brojne dijelove tijela, uključujući bubrege, srce i kožu. Lizozomski enzimi razgrađuju makromolekule, ili iz same ćelije (npr. kad se obnavljaju sastavni elementi ćelije) ili one nastale izvan ćelije. Nasljedni poremećaji ili nedostatak lizosomskih enzima (ili drugih dijelova lizozoma) mogu izazvati nakupljanje nerazgrađenih metabolita. Do danas je poznato više od 45 lizozomskih bolesti nakupljanja (LBN) čija se zajednička učestalost procjenjuje na jednog bolesnika u 7500 novorođene djece. Neke od njih imaju visoku učestalost u pojedinim etničkim skupinama (Gaucher-ova bolest 1/855; Tay-Sachsova bolest 1/3900 živorođene djece u Aškenazi Jevreja), dok u općoj populaciji najveću učestalost imaju Gaucher-ova bolest, Anderson-Fabry-eva bolest i mukopolisaharidoza tip I (1:60000 do 1:120000 novorođenih).
Manifestacija lizozomskih bolesti nakupljanja (LBN) je vrlo složena, a zavisi od nakupljanja supstrata u različitim tkivima, organima i organskim sistemima. Klinička slika bolesti zavisi od stadija oštećenja pojedinih organskih sistema. Liječenje je danas usmjereno na zaustavljanje patološkog procesa i oporavak funkcije bolešću zahvaćenih tkiva i organa, a time i na poboljšanje kvalitete života bolesnika. U posljednjih 30-tak godina došlo je do značajnog poboljšanja u liječenju lizosomskih bolesti nakupljanja, koje se uglavnom zasniva na enzimskoj supstitucionoj terapiji i usmjereno je prema pojedinim oblicima lizozomskih bolesti nakupljanja (ni jedna terapija pomoću enzimske supstitucione terapije nije u mogućnosti liječiti više vrsta lizosomskih bolesti nakupljanja).
Anderson-Fabry-eva bolest (AFB) je nakon Gaucher-ove bolesti najčešća LBN. Bolest je nasljedna, a naslijeđuje se X-vezano recesivno. Karakterizirana je smanjenom aktivnošću enzima α-galaktozidaze A (α-Gal A) zbog čega dolazi do nakupljanja glikosfingolipida, posebno globotriaozilceramida (Gb3) u različitim ćelijama (najčešće u endotelu i mišićnim ćelijama krvnih sudova). Nakupljanje glikosfingolipida u različitim tkivima i organima dovodi do multiplog zatajivanja organa, a time i do brojnih, od bolesnika do bolesnika, različitih manifestacija Anderson-Fabry-ve bolesti. Gen za α-Gal A nalazi se na Xq22. Do danas je utvrđeno više od 840 mutacija, ali taj broj još nije konačan.
Prvi opisi Anderson-Fabry-eve bolesti, koji su danas poznati pod nazivom „klasična“Fabry-eva bolest, bili su u muškaraca koji su imali tešku kliničku sliku bolesti. Njihova karakteristika je potpuni nedostatak ili izrazito smanjena aktivnost enzima α-Gal A (<1 % od prosječnih referentnih vrijednosti) sa posljedičnim nakupljanjem Gb-3 u lizozomima različitih ćelija, uključujući endotelne ćelije krvnih sudova, bubrežnim, srčanim, nervnim ćelijama i ćelijama drugih organskih sistema. U tih bolesnika simptomi bolesti nastupaju već u djetinjstvu ili adolescenciji, dok je zatajivanje organa progresivno i završava smrću. Ipak, većina bolesnika sa Fabry-evom bolesti ima donekle očuvanu aktivnost enzima α-Gal A, te se bolest počinje ispoljavati u starijoj životnoj dobi i sa blažom kliničkom slikom. Suprotno ranijem shvatanju, Anderson-Fabry-eva bolest se može javiti i u žena. Spektar kliničkih manifestacija bolesti u žena javlja se u rasponu od asimptomskog do izrazito teškog oblika bolesti slično muškarcima sa klasičnim fenotipom, te je djelimično zavisan i o mutaciji i o hromozomskoj inaktivaciji. Najmanje 43 % žena koje su nosioci gena ima tešku kliničku sliku. Do danas su utvrđene brojne mutacije gena za α-Gal A, a u toku su istraživanja kojima bi se trebala utvrditi povezanost vrste α-Gal A mutacija i glavnih fenotipskih podtipova.
Klinička manifestacija bolesti
Progresivna akumulacija Gb3 u lizozomima dovodi do oštećenja funkcije ćelija, izaziva upalni odgovor, fibrozu i nepovratno oštećenje organskih sistema. Slijed zahvaćanja organskih sistem i napredovanje bolesti nisu definisani. Zbog toga treba napraviti pojedinačnu procjenu bolešću zahvaćenih organa, odrediti njihovo liječenje i praćenje stanja bolesnika.
U klasičnom obliku AFB-a tipično se prvi simptomi javljaju već u djetinjstvu, a najčešće se radi o hroničnoj neuropatskoj boli (akroparastezije) i povremenim bolnim krizama. Također se kao rani simptomi javljaju hipohidroza (problemi sa znojenjem), angiokeratomi (promjene na koži, obično na donjem dijelu trupa), smetnje probave (bol u trbuhu, proljevi, nadimanje) i asimptomska opacifikacija rožnjače (lat. cornea verticillata). Među rane znakove AFB-a spadaju angiokeratomi koji vremenom postaju sve brojniji i veći, a najčešće se mogu vidjeti na leđima, bokovima, trbuhu i stražnjici, dok se rjeđe javljaju na sluznici usta. Netolerancija topline i/ili hladnoće i fizičke aktivnosti zbog hipo ili hiperhidroze, kao i neki drugi nespecifični simptomi, mogu se javiti u dječjoj dobi i bitno pogoršavati sa starenjem. U mlađih odraslih bolesnika javljaju se simptomske organske komplikacije kao što su gubitak sluha, progresija hronične bolesti bubrega, hipertrofija lijeve srčane komore praćene aritmijama, tranzitorne ishemijske atake (TIA), moždani udar i na kraju prerana smrt. Javljaju se i simptomi dišnog sistema, najčešće otežano disanje i suhi kašalj.
U bolesnika sa kasnim manifestacijom AFB-a sporija je progresija bolesti te se obično u razdoblju od 40. -70. godine života javljaju tipični srčani simptomi (npr. hipertrofija lijeve srčane komore, aritmije, ishemijske bolesti srca) i proteinurija (prekomjerni gubitak proteina urinom) kao znak hronične bubrežne bolesti. Spektar bolesti kod žena varira između asimptomskih, onih sa blagim oblikom bolesti, sa kasnim nastupom i zahvaćanjem jednog ili samo nekoliko organa pa sve do onih sa vrlo izraženom bolešću, slično kao u muškaraca sa klasičnom slikom bolesti.
Neurološki simptomi u obliku neuropatske boli zbog oštećenja tankih vlakana perifernog nervnog sistema čest su i jedan od prvih kliničkih simptoma AFB-a. Već od ranog djetinjstva bolesnici sa klasičnim oblikom AFB-a imaju epizode paleće boli i žarenja koja je najizraženija u stopalima, nogama i rukama. Ostali uobičajeni rani neurološki simptomi povezani su sa oštećenjem tankih nervnih vlakana i uključuju poremećeno znojenje (hipohidroza koja bi mogla biti uzrokovana i odlaganjem Gb3 u žlijezdama znojnicama), oslabljenu regulaciju tjelesne temperature i nepodnošenje napora. Kao posljedica disautonomije također se mogu javiti poremećaji u probavnom sistemu (trbušna bol, proljev i nadimanje).
Moždano-vaskularne komplikacije u bolesnika s AFB-om su TIA, ishemijski i hemoragični moždani udar i oštećenje bijele moždane tvari. Oštećenjem su zahvaćene uglavnom mali krvni sudovi u području mozga (vertebro-bazilarnog sliva). Prema podacima iz registra bolesnika sa AFB-om prevalencija moždanog udara u muškaraca je 6,9 % i žena 4,3 %, a prosječna životna dob muškaraca je 39 godina, a žena 46 godina. U oko 25 % bolesnika moždani udar se dogodi prije 30. godine života. Depresija se dovodi u direktnu vezu sa neuropatskom boli, a ima uticaj na socijalnu funkciju i mehanizam prilagođavanja bolesnika.
Hipertrofija lijeve srčane komore obično nastane u trećem desetljeću života, uglavnom je praćena poremećajem srčanog ritma i/ili znakovima popuštanja srca. Hipertrofija desne srčane komore nalazi se u oko 40 % bolesnika oba spola sa AFB-om. Srčane aritmije su uglavnom posljedica oštećenja provodnih mišića i nervne neravnoteže tonusa. U bolesnika sa AFB-om zbog zahvaćenosti malih srčanih krvnih sudova može nastati ishemijska bolest srca (koja nije bitno češća od one u općoj populaciji). Oštećenje srčanih zalistaka nije često (obično je to blaža forma), ali su sporadično opisani.
Hronična bolest bubrega česta je komplikacija AFB-a. U bolesnika sa klasičnim oblikom AFB-a već su u fetusu dokazani depoziti Gb3 u placenti i bubrezima. Rano u djetinjstvu, prije nastanka albuminurije ili proteinurije ili pogoršanja bubrežne funkcije, uočene su patološke bubrežne promjene. Odlaganje Gb3 povećava se sa dobi, što šteti njihovoj funkciji i rezultuje gubitkom proteina urinom, te postepenim slabljenjem funkcije bubrega. Prisustvo albuminurije/proteinurije je jedan od prvih znakova AFB-a i marker je zlatnog standarda u dijagnostici Anderson-Fabryjeve nefropatije. Klinička manifestacija oštećenja bubrega obično počinje proteinurijom u drugom i trećem desetljeću života. Starenjem bolesnika proteinurija se pogoršava, usko je vezana s napredovanjem bubrežne bolesti u muškaraca i žena sa AFB-om. U muškaraca sa AFB-om to se obično događa između 40 i 50 godine života. Promjene u mokraćnom sistemu bitno doprinose pogoršanju simptoma i smrtnosti bolesnika sa AFB-om. Danas je ciljana biopsija bubrega vođena ultrazvukom vrlo sigurna i korisna metoda kojom se može doći do podataka bitnih za određivanje terapije (ponajprije enzimske supstitucione terapije), te procjenu toka i ishoda bubrežne bolesti.
Među najčešće probavne simptome u bolesnika sa AFB-om spadaju opstipacija (zatvor), nadimanje, abdominalna bol (uglavnom nakon jela), mučnina, povraćanje i eksplozivne proljevaste stolice. Simptomi se često javljaju već u ranom djetinjstvu i imaju bitni uticaj na kvalitetu života. U bolesnika koji su dugotrajno liječeni enzimskom susptitucionom terapijom može doći do smanjenja učestalosti i poboljšanja probavnih simptoma.
Simptomi dišnog sistema obično se javljaju u kasnom stadiju AFB-a. Najčešća je opstruktivna bolest pluća koja se manifestuje suhim kašljem, piskanjem u plućima i otežanim disanjem. Nadalje, mogu se javiti poremećaji disanja u snu, pospanost tokom dana, hroničan umor i nepodnošenje napora. Presudna za dijagnostiku je spirometrija.
Među najčešće kožne znakove AFB-a spadaju angiokeratomi. Radi se o malim, uzdignutim, eritematoznim tvorbama kože koje su uglavnom lokalizovane u području pupka, spolnog organa, bedara i rjeđe mukozno (usta). Kod bolesnika sa klasičnim oblikom AFB-a javljaju se pri kraju prvog desetljeća života, a u ostalih bolesnika kasnije. Iako klinički bezopasni, angiokeratomi mogu krvariti i uzrokovati bol, posebno u genitalnom području.
Gubitak sluha je vrlo često, ali i često zanemarena klinička manifestacija AFB-a. Rani poremećaji su obično u području zvukova visokih frekvencija i teško ih prepoznaju i sami bolesnici. Zbog toga u bolesnika sa AFB-om treba pri kliničkoj procjeni obratiti pažnju na zujanje u ušima, poremećaj sluha i vrtoglavicu. Audiološka procjena (uključujući audiometriju) neizostavni je dio početne obrade bolesnika sa AFB-om, a potom se ponavlja prema kliničkim indikacijama.
Očne promjene, a posebno one na rožnici, imaju važnu ulogu u ranom prepoznavanju bolesnika sa AFB-om. Vijugavi krvni sudovi često su uočljivi na konjunktivi i retini. Vid obično nije oštećen. Ipak, u nekih bolesnika mogu se javiti zadebljanja sočiva (poznate kao „Fabry-eva katarakta“), a vid ponekad može biti ugrožen ishemijom mozga, optičkog nerva ili retine. Bolesnici sa vijugavim krvnim sudovima retine obično imaju klinički teži oblik bolesti. Prema današnjim saznanjima osteoporoza i osteopenija su uobičajeni simptomi AFB-a. Jedan od faktora ovih promjena na kostima može biti učestala pojava nedostatka vitamina D među bolesnicima sa AFB-om (oko 73 %). Mogući razlozi za to uključuju izbjegavanje izlaganja suncu zbog nepodnošenja vrućine, hipohidroze te otežano iskorštavanje vitamina D u probavnoj cijevi.
Dijagnostička potvrda bolesti
Dijagnostiku i liječenje bolesnika sa AFB-om bitno se poboljšalo proteklih godina, ali se uprkos tome, na bolest se najčešće posumnja kada već postoje njene komplikacije. Bolest još uvijek nije moguće izliječiti, ali se pomoću enzimske supstitucione terapije, kao i uz organspecifične terapije može usporiti tok bolesti, poboljšati kvaliteta života bolesnika i produžiti njihov životni vijek. Međutim, raspoloživa terapija mnogo je uspješnija kada se pokrene u ranom stadiju bolesti odnosno kada još nije došlo do nepovratnog oštećenja pojedinih organskih sistema. Dijagnostički pristup uključuje, osim anamneze (lične i porodične) i detaljnog fizikalnog pregleda, i radiološku dijagnostiku i analizu aktivnosti plazmatskog α-Gal A, te kod žena i nekih muškaraca DNA sekvencioniranje. U pojedinaca koji ne pokazuju jasne moždane, srčane ili bubrežne simptome AFB-a na dijagnozu je moguće posumnjati na osnovu karakteristične neuropatske boli, angiokeratoma i/ili depozita u rožnici.
Praćenje bolesnika
U dijagnosticiranje i kasnije praćenje bolesnika sa potvrđenom dijagnozom AFB-a i/ili asimptomatskih žena uključen je, trajno ili povremeno, tim ljekara različitih specijalnosti (neurolog, kardiolog, nefrolog, gastroenterolog, dermatolog, pulmolog, otorinolaringolog, okulist, urolog, ginekolog, reumatolog, psihijatar). Ključno je dijagnosticirati bolesnike u ranom stadiju bolesti (dok još nije nastalo nepovratno oštećenje organa), jer se u tih bolesnika postižu najbolji rezultati liječenjem enzimskom supstitucionom terapijom), kao i sa organspecifičnom terapijom.
VV-MEDMAT-85538
Takeda Pharmaceuticals BH d.o.o.
Vrbanja 1, 71 000 Sarajevo
Datum pripreme: April 2023.
SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE