Autor: Prim. dr. Sabrija Nukić, specijalista kardiolog
Ilustracija: Valetudo magazin/Freepik
Trombocitima pripada centralna uloga u fiziologiji primarne hemostaze i u patofiziološkom procesu arterijske tromboze. Hemostaza podrazumijeva interakciju između zida krvnog suda, trombocita i plazmatskih koagulacijskih faktora. Svaki od faktora ima pro- i anti- trombotičke mehanizme. Zato je patološki suspstrat rezultat međusobno antagonističkih uticaja.
Još je Hermann Nase, 1836. godine rekao za trombocite da su to čudne male kuglice ili zrnca koja se spajaju u nepravilne grudvice, a Giulio Bizzozero (1816 -1901) prepoznao nezavisno postojanje trombocita i njihovu ulogu u koagulaciji. James Wright (1869 -1928) je dokazao nastajanje trombocita iz megakariocita u koštanoj srži.
Relativne prednosti različitih inhibitora P2Y12 dokazane su u meta-analizi, koja predstavlja najveći dokaz do sada koji informira o izboru inhibitora P2Y12 kod pacijenata sa ACS.
Trombociti imaju sposobnost adhezije, agregacije, aktivacije i sekrecije (serotonin, tromboksan, prostaglandini). Posebna je uloga trombocita u inflamaciji (mikrobicidni proteini), proliferaciji (tumori, mestastaze). Receptori na površini trombocita su ciljna mjesta za razvoj antitrombocitnih lijekova.
ADP ne samo da uzrokuje primarnu agregaciju trombocita, već je odgovoran i za sekundarnu agregaciju koju izazivaju ADP i drugi agonisti. ADP također inducira promjenu oblika trombocita, izlučivanje iz skladišnih granula, priliv i intracelularnu mobilizaciju Ca2+ i inhibiciju stimulirane aktivnosti adenilil ciklaze.
P2Y12 i P2Y1 receptori su G-protein spregnuti receptori koji se aktiviraju ADP-om i inhibiraju ATP-om. P2Y12 ima važnu ulogu u stabilizaciji agregata trombocita izazvanih trombinom ili tromboksanom A2. On je prevladavajući receptor uključen u ADP-stimulisanu aktivaciju glikoproteina IIb/IIIa receptora. Aktivacija glikoproteina IIb/IIIa receptora rezultira pojačanom degranulacijom trombocita i proizvodnjom tromboksana i produženom agregacijom trombocita.
ADP i aktiviranje trombocita.
Pacijenti sa naslijeđenim P2Y12R defektima pokazuju blage do umjerene krvareće dijateze. Inhibitori ADP sprečavaju agregaciju trombocita selektivnim i ireverzibilnim vezivanjem površinskog receptora trombocita P2Y12. Agregacija trombocita je inhibirana do kraja njihovog životnog vijeka (7-10 dana).
Oni inhibiraju agregaciju trombocita nepovratnim blokiranjem adenozin difosfatnog P2Y12 receptora. Prasugrel je lijek koji djeluje na taj način. Osim njega tu su ticagrelor, cangrelor i enilogrel koji predstavljaju posljednju generaciju tienopiridina.
Agregacija trombocita se nakon liječenja postupno vratila na početne vrijednosti, i to za 7 do 9 dana nakon jednokratne primjene udarne doze rasugrela od 60 mg, odnosno za 5 dana nakon prekida primjene doze održavanja u stanju dinamičke ravnoteže.
Izbor inhibitora P2Y12
Kombinacija acetilsalicilne kiseline sa inhibitorom P2Y12 receptora smanjuje aterotrombotičke događaje nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS), ali relativne prednosti različitih inhibitora P2Y12 dokazane su u meta-analizi, koja predstavlja najveći dokaz do sada koji informira o izboru inhibitora P2Y12 kod pacijenata sa ACS.
U meta-analizu je uključeno 14 studija i populacija od 145.019 pacijenata. Glavni štetni kardiovaskularni događaji (MACE), smrt od svih uzroka, infarkt miokarda (MI), definitivna tromboza stenta (ST) i veliko krvarenje nakon 30-dnevne i 1-godišnje smrti od svih uzroka i IM bili su krajnje tačke studije. Nakon 30 dana, prasugrel je bio superiorniji od klopidogrela i tikagrelora u MACE-u, smrti od svih uzroka i definitivnim ST krajnjim tačkama. I prasugrel i tikagrelor bili su superiorniji od klopidogrela u krajnjoj tački MI. Ticagrelor je takođe smanjio smrtnost od svih uzroka u poređenju sa klopidogrelom. Tikagrelor, prasugrel i klopidogrel su rezultirali ekvivalentnim u smislu sigurnosnog ishoda 30-dnevnog velikog krvarenja. Nije nađena značajna razlika između klopidogrela, prasugrela i tikagrelora u odnosu na jednogodišnji MACE ishod. I prasugrel i tikagrelor smanjili su pojavu jednogodišnje smrti od svih uzroka u poređenju sa klopidogrelom. Prasugrel je smanjio jednogodišnju stopu IM u poređenju sa klopidogrelom, dok tikagrelor nije. U analizama vjerovatnoće, prasugrel je bio najbolje rangiran u svim krajnjim tačkama efikasnosti i sigurnosti za 30 dana i godinu dana. U zaključku, prasugrel je pokazao najveću efikasnost u smanjenju štetnih ishoda kod pacijenata sa AKS-om i imao je najveću vjerovatnoću da bude najbolji inhibitor P2Y12 za smanjenje teških nuspojava i nakon 30-dnevnog i 1-godišnjeg praćenja.
U metanalizi, koja je uključila 11 studija i 37.268 bolesnika s NSTE-ACS nije bilo značajne razlike između prasugrela i tikagrelora za bilo koju krajnju tačku, iako je prasugrel imao veću vjerovatnost smanjenja događaja nego tikagrelor za sve krajnje tačke osim kardiovaskularne smrti.
U analizi bolesnika koji su preživjeli ishemijski događaj uočena je povezanost prasugrela sa smanjenjem incidencije naknadnog razvoja događaja obuhvaćenih primarnim ishodom (7,8% kod primjene prasugrela u odnosu na 11,9% kod primjene klopidogrela). Iako je broj krvarenja bio povećan uz primjenu prasugrela, rezultati analize objedinjenih ishoda koji su uključivali smrt zbog bilo kojeg uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar i značajno krvarenje (prema TIMI) nevezano uz CABG govorili su u prilog prasugrela u usporedbi s klopidogrelom (HR: 0,87; 95% CI: 0,79 do 0,95; p = 0,004). U ispitivanju TRITON je na svakih 1000 bolesnika liječenih prasugrelom broj bolesnika s infarktom miokarda bio manji za 22, dok se broj onih sa značajnim krvarenjem (prema TIMI) nevezanim uz CABG povećao za 5 u usporedbi s bolesnicima liječenima klopidogrelom.
Uprkos povećanju uočenog krvarenja, transfuzije trombocita i hirurškog ponovnog istraživanja krvarenja, prasugrel je bio povezan sa nižom stopom smrti nakon CABG u poređenju sa klopidogrelom. Podskup studije TRITON-TIMI 38 (ispitivanje za procjenu poboljšanja terapijskih ishoda optimiziranjem inhibicije trombocita s prasugrel-trombolizom kod infarkta miokarda), u kojoj su pacijenti s akutnim koronarnim sindromom randomizirani na liječenje acetilsalicilnom kiselinom, ili prasugrelom podvrgnuti izolovanom CABG-u (N = 346). Dizajniran je i administriran dopunski obrazac za prijavu slučaja, a podaci su kombinovani sa postojećom bazom podataka TRITON-TIMI 38. Osnovni disbalansi su korigovani korištenjem elemenata Evropskog sistema za procjenu operativnog rizika srca i prediktivnog algoritma Društva torakalnih hirurga.
Prasugrel
To je predlijek, pripada tienopiridinima, blokira P2Y12 receptor, biodostupnost >78%, max koncentracija u plazmi za 30 min, apsorpcija >79%, vezanje za proteine 98%, masna hrana ometa resorpciju i smanjuje je za 50%. Brzo se hidrolizira u crijevima u aktivni metabolit preko CYP3A4 i CYP2B6.
Liječenje lijekom prasugrelom treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti s 10 mg jedanput na dan.
Kome se preporučuje prasugrel?
· Bolesnicima s UA/NSTEMI, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati od početka simptoma, udarna doza smije se dati samo u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Bolesnici koji uzimaju prasugrel moraju svakodnevno uzimati i acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg do 325 mg. U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) podvrgnutih PCI-u, prerani prekid primjene bilo kojeg antitrombocitnog lijeka, uključujući prasugrela, može povećati rizik od tromboze, infarkta miokarda ili smrti kao komplikacije bolesnikove osnovne bolesti. Preporučuje se liječenje u trajanju do 12 mjeseci osim ako obustava primjene prasugrela nije klinički indicirana.
· Bolesnicima nakon CABG ako nema rizika za krvarenje zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom.
· Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina i tjelesne težine <60.
Primjena prasugrela općenito se ne preporučuje u bolesnika u dobi ≥ 75 godina. Ako nakon pažljive procjene koristi i rizika u svakog pojedinog bolesnika liječnik propisivač ipak ocijeni da je primjena ovog lijeka neophodna, tada se nakon udarne doze od 60 mg mora propisati niža doza održavanja od 5 mg. Bolesnici u dobi od ≥75 godina skloniji su krvarenju i izloženi su većoj koncentraciji aktivnog metabolita prasugrela. Bolesnicima tjelesne težine <60 kg treba dati jednokratnu udarnu dozu prasugrela od 60 mg, a zatim nastaviti liječenje u dozi od 5 mg jedanput nadan.
Pacijent koji se priprema za operacioni zahvat treba prekinuti prasugrel na 7 dana prije zahvata. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. Terapijsko iskustvo u bolesnika s oštećenjem bubrega je ograničeno.
Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Terapijsko iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre je ograničeno. Prasugrel je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).
Kome?
U svih pacijenata s ACS-om koji idu na PCI, a koji nisu prethodno primili inhibitor P2Y12 receptora, preporučuje se LD (loading doza) u vrijeme PCI.
Post-intervencijsko antiagregacijsko liječenje obavezno je u bolesnika s ACS-om. Nakon PCI općenito se preporučuje DAPT koji se sastoji od snažnog inhibitora receptora P2Y12 (prasugrel ili tikagrelor) i acetilsalicilna kiselina 12 mjeseci, bez obzira na vrstu stenta, osim ako ne postoje kontraindikacije. U određenim kliničkim scenarijima, zadano trajanje DAPT može biti skraćen (<12 mjeseci), produžen (>12 mjeseci) ili modificiran (prebacivanje DAPT-a, DAPT deeskalacija).
Bolesnici s konačnom dijagnozom ACS-a koji se ne podvrgnu reperfuziji trebaju uzimati inhibitor receptora P2Y12 uz acetil salicilnu kiselinu, 12 mjeseci osim ako nema rizika od krvavljenja. Među pacijentima s ACS-om koji su medicinski zbrinuti bez revaskularizacije, kombinacija acetilsalicilne kiseline i tikagrelora do 12 mjeseci pokazala je korist u usporedbi s acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom. Kombinacija acetilsalicilne kiseline i prasugrela također se može opravdati kao prednost pred acetilsalicilna kiselina i klopidogrelom ako je izvedena koronarna angiografija i CAD je potvrđen.
Bolesnicima nakon CABG ako nema rizika za krvarenje zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom.
Može se razmotriti
Za bolesnike s radnom dijagnozom NSTE-ACS, kod kojih postoji predviđeno odgađanje do invazivne angiografije (tj. >24 h), predretman sa P2Y12 inhibitorom u skladu s rizikom od krvarenja pacijenta.
U bolesnika s radnom dijagnozom STEMI koji se podvrgavaju PPCI, može se razmotriti predtretman inhibitorom P2Y12 receptora.
Reference:
1. Luca Baldetti et al. Meta-Analysis Comparing P2Y12 Inhibitors in Acute Coronary Syndrome. Am J Cardiol. 2020 Jun 15;125(12):1815-1822. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.03.019.
2. Tomohiro Fujisaki et al. P2Y12 Inhibitors for Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Heart Inst J. 2023 May 1;50(3):e227916. doi: 10.14503/THIJ-22-7916.
3. Peter K Smith et al. Mortality benefit with prasugrel in the TRITON-TIMI 38 coronary artery bypass grafting cohort: risk-adjusted retrospective data analysis. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 31;60(5):388-96. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.030. Epub 2012 May 23.
