Mukopolisaharidoza tipa II (Hunterov sindrom)
Autor: Dr. Danijela Romić, pedijatar, subspecijalista gastroenterohepatolog
Mukopolisaharidoze (MPS) su nasljedne, progresivne, metaboličke bolesti nakupljanja uzrokovane nedostatnom aktivnosti lizozomskih enzima koji razgrađuju molekule glikozaminoglikana (GAG). GAG-ovi su sastavni dio ćelija različitih organa, čine okosnicu ekstracelularnog matriksa i vezivnih tkiva, sudjeluju u ćelijskom rastu i diferencijaciji, međustaničnim interakcijama i angiogenezi. Na molekularnoj razini GAG-ovi su dugolančani kompleksi ugljikohidrata koji se vežu na proteine, oblikujući proteoglikanske strukture. Višak GAG-ova u organizmu izlučuje se urinom. Dosad je opisano 11 kliničkih entiteta uzrokovanih nedostatkom enzima koji razgrađuju GAG-ove.
Mukopolisaharidoza tipa II (MPS II, Hunter sindrom, OMIM 309900) je nasljedna X vezana bolest uzrokovana nedostatkom enzima, iduronat-2-sulfataze (I2S)čija je funkcija razgradnja dva glikozaminoglikana (GAG) dermatan sulfat i heparan sulfat. Obzirom da se radi o X-vezanom nasljednom poremećaju u pravilu obolijevaju muškarci, dok su žene uglavnom asimptomatske i prenose genetski poremećaj na muške potomke.
Nedostatak iduronat-2-sulfatazom (I2S) dovodi do nakupljanja dermatan sulfata i heparan sulfata u lizozomima dišnog, mišićno-koštanog, probavnog, kardiovaskularnog i nervnog sistema. Nakupljanje dermatan sulfata i heparan sulfata u lizozomima različitim mehanizmima dovodi do progresivnog oštećenja ćelija, okolnog tkiva, organa potom i cijelog organizma.
Prosječna incidencija Hunterovog sindrom je 1 na 162.000 živorođene djece i spada u vrlo rijetke bolesti.
Prema literaturi se razlikuju dva fenotipa:
tip II A– brzo progresivni oblik bolesti kod kojeg postoji opsežno zahvaćanje centralnog nervnog sistema.
tip II B– sporo progresivni oblik uz više izražene somatske simptome i bez značajnih kognitivnih poteškoća. Kognitivne poteškoće su povezane s težinom bolesti.
Rani simptomi uključuju grube crte lice, uvećan jezik i tonzile, ingvinalne i umbilikalne hernije, infekcije gornjeg respiratornog sistema, ukočenost zglobova. Gluhoća se javlja kod svih pacijenata. Visceralna zahvaćenost podrazumijeva uvećanje jetre i slezene, bolest srčanih zalistaka. Dismorfija, kifoza/skolioza postaju izraženije u kasnijoj životnoj dobi. Progresivna neurološka zahvaćenost je dominantna kod teškog oblika bolesti, kao i teže intelektualne poteškoće te promjene u ponašanju. Pacijenti s težim oblikom bolesti žive od 10 do 20 godina, a smrt obično nastupa uslijed opstrukcije dišnih puteva i/ili srčane bolesti udružene s progresivnim neurološkom disfunkcijom. Kod lakšeg oblika bolesti, klinički znakovi i simptomi se obično javljaju 2 godine kasnije u odnosu na teži oblik bolesti. Neurološka zahvaćenost je minimalna ili odsutna, inteligencija je očuvana, rast je skoro normalan, a dismorfija je sporo progresivna. Pacijenti s lakšim oblikom bolesti žive od 20 do 60 godina. Smrt obično nastupa uslijed opstrukcije dišnih puteva i/ili srčanog zastoja. Pacijenti s lakšim oblikom bolesti također mogu imati simptome i komplikacije koji dovode do značajnog morbiditeta i onesposobljenja.
Postavljanje dijagnoze Hunterovog sindroma
Proces dijagnosticiranja Hunterovog sindroma predstavlja veliki izazov zbog značajne heterogenosti simptoma i nedostatka svjesnosti o bolesti među zdravstvenim radnicima. Prema dostupnim podacima iz studija, što su simptomi slabije izraženi to je veće kašnjenje u postavljanju dijagnoze. Prosječno,od prvih znakova i simptoma bolesti prođe oko 3 godine. Inicijalna sumnja da se radi o Hunterovom sindromu se postavlja na osnovu karakterističnih crta lica, a potom razvoja drugih znakova i simptoma bolesti.
Općenito, dijagnoza se postavlja između 2. i 4. godine života za teži oblik, a nešto kasnije za lakši oblik bolesti. U nedostatku porodične anamneze, vremenski period od pojave prvih znakova i simptoma do postavljanja dijagnoze može biti značajno dug. Ovo predstavlja značajan problem za pacijente i njihove porodice, jer se smatra da rano postavljanje dijagnoze i rano liječenje (prije nego nastanu ireverzibilna oštećenja tkiva) može poboljšati ishode liječenja pacijenta. Prema tome od izuzetne važnosti je multidisciplinarni pristup u ranom postavljanju dijagnoze. Postavljanje dijagnoze Hunterovog sindroma zahtjeva kliničku procjenu, određivanje biohemijskih parametara i molekularnih markera. Nakon uzimanja detaljne osobne anamneze, analize porodičnog stabla, kliničkog pregleda, evaluacije pojedinih organskih sistema i postavljanja kliničke sumnje na mukopolisaharidozu, pristupa se biohemijskoj obradi uzoraka krvi i urina. Početna biohemijska obrada uključuje kvantitativnu i kvalitativnu analizu GAG-ova u urinu.
Rezultati dobijeni ovim metodama ovise o koncentriranosti urina, bolesnikovoj dobi, dnevnim varijacijama u izlučivanju GAG-ova, pa mogu dati lažno pozitivne i lažno negativne rezultate. Povišen nalaz GAG-ova nalazi se i kod malignih bolesti, cistične fibroze, sistemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, stoga njihov povišeni nalaz uvijek treba tumačiti u kontekstu kliničke slike. Ako rezultati kvantitativne ili kvalitativne analize pokazuju povišene razine dermatan sulfata i heparan sulfata, indicirano je određivanje enzimske aktivnosti iduronat-2-sulfatazom. Aktivnost enzima iduronat-2-sulfatazom moguće je odrediti iz leukocita, seruma, plazme i fibroblasta. Razina aktivnosti iduronat-2-sulfatazom nije pokazatelj težine kliničke slike kod oboljelih, što upućuje na mogućnost da je klinička slika dijelom uvjetovana i drugim faktorima. Određivanje enzimske aktivnosti iduronat-2-sulfatazom iz leukocita, plazme ili fibroblasta kože zlatni su standard za dijagnostiku Hunterovog sindroma. Enzimsku aktivnost iduronat-2-sulfatazom moguće je određivati i iz suhe kapi krvi, što je znatno brže, zahtijeva male volumene krvi, koji ujedno mogu poslužiti i za molekularnu potvrdu dijagnoze. Genska analiza omogućuje određivanje specifične patološke varijacije, te testiranje pojedinih članova porodice kako bi se omogućila tačna genetska informacija.
Kvalitet života pacijenata sa Hunterovim sindromom
Progresivne tjelesne poteškoće kod pacijenata sa Hunterovim sindromom imaju značajan utjecaj na kvalitetu života. Uslijed kombinacije koštanih manifestacija, smanjenog respiratornog kapaciteta i apneje u snu, sa ili bez oslabljene srčane funkcije, pacijenti pate od ozbiljne hronične, smanjene tjelesne izdržljivosti. Već u ranim fazama bolesti pacijenti su slabije tjelesne izdržljivosti u odnosu na svoje vršnjake. U kasnijim fazama bolesti, sposobnost hodanja na kratke udaljenosti postaje otežana i pacijenti mogu završiti u invalidskim kolicima.
Obavljanje svakodnevnih aktivnosti je također otežano. Vremenom, uslijed povećanja volumena jezika i njegove izbačenosti pacijenti teže gutaju, a može im predstavljati i smetnju prilikom govora. Progresivno smanjenje pokretljivosti zglobova i široke šake u obliku pandže, onemogućava pacijentima provođenje svakodnevne higijene i aktivnosti kao što su pranje zuba, oblačenje i sl. Pacijenti postaju u potpunosti ovisni o skrbi drugih osoba već u ranoj životnoj dobi. Kod pacijenata sa Hunterovim sindromom neophodne su brojne hirurške intervencije za tretiranje raznih manifestacija bolesti, kao što su hernije, uvećani krajnici/adenoidi, hronične rekurentne upale srednjeg uha, sindrom karpalnog kanala i sl. Potreba za čestim hirurškim intervencijama u ranim fazama života predstavlja izraziti teret same bolesti i imaju značajan utjecaj na kvalitetu života pacijenata i njihovih porodica, kao i na prerani i visoki mortalitet pacijenata.
Liječenje Hunterovog sindroma
Hunterov sindrom zahvaća više organa i organskih sistema, prema tome neophodno multidisciplinarno praćenje pacijenata i liječenje pratećih komplikacija u cilju poboljšanja kvaliteta života pacijenata. U multidisciplinarno praćenje pacijenata s Hunterovim sindromom su uključeni pedijatri, dječji neurolozi, liječnici primarne zdravstvene zaštite, kardiolozi, anesteziolozi, ortopedi, otorinolaringolozi, oftalmolozi, dermatolozi, reumatolozi, kirurzi i neurokirurzi, fizioterapeuti, radni terapeuti, audiolozi, logopedi i psiholozi.
Sveobuhvatna inicijalna procjena svakog pacijenta preporučuje se prilikom postavljanja dijagnoze i treba se provoditi u redovnim intervalima. Sistematska evaluacija kliničkih znakova i simptoma zajedno s liječenjem specifičnih problema može dovesti do poboljšanja kvaliteta života pacijenata i njihovih porodica.
Prije uvođenja enzimske nadomjesne terapije (ENT), terapijske opcije za Hunterov sindrom su uglavnom bile palijativne prirode, čiji je fokus bio na kliničkim simptomima bolesti, a ne na liječenje osnovnog uzroka bolesti – manjak enzima. Iako se simptomatska terapija (fizikalna terapija, logopedska terapija, radna terapiju, upotreba slušnih aparata) pokazala korisna u ublažavanju simptoma bolesti, ipak ne djeluju na sam tok bolesti i njenu progresiju. Postoje i dodatna ograničenja u liječenju na koje treba misliti npr. hirurški zahvati – kod pacijenata postoji rizik od uvođenja anestezije koja može biti životno ugrožavajuća.
Enzimska nadomjesna terapija prvi put je uvedena u SAD-u i Europi početkom 2000. godine za liječenje različitih oblika mukopolisaharidoza i do danas FDA i EMA su odobrile četiri rekombinantna enzima za liječenje MPS I, MPS II, MPS IVA, i MPS VI. ENT je djelotvorna u kontroliranju somatskih manifestacija bolesti, kao što su uvećanja organa i smanjenje pokretljivosti zglobova. Međutim, organi kao što su mozak, hrskavica, srčani zalisci su rezistentni na djelovanje ENT-a, pa tako krvno moždana barijera onemogućava prodiranje ENT u centralni nervni sistem i na taj način limitira djelovanje terapije na kognitivni deficit i druge neurološke manifestacije.
VV-MEDMAT-89472
Takeda pharmaceuticals BH d.o.o.
Vrbanja 1, 71 000 Sarajevo
Datum pripreme: Juli 2023
SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE
Reference:
Boban LJ. Novosti u dijagnostici i liječenju Hunter-ovog sindroma. Paediatr Croat. 2015;59:99-105; Mijana Kero. Neurološke manifestacije mukopolisaharidoza. Paediatr Croat. 2020;64:261-6. S. A. Jones Z. Alma´ssy M. Beck K. Burt J. T. Clarke R. Giugliani C. Hendriksz T. Kroepfl L. Lavery S.-P. Lin & G. Malm U. Ramaswami R. Tincheva J. E. Wraith. Mortality and cause of death in mucopolysaccharidosis type II—a historical review based on data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis (2009); Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th edition. III. McGraw-Hill; New York: 2001. pp. 3421–3452; Burton, B.K., Jego, V., Mikl, J. et al. Survival in idursulfase-treated and untreated patients with mucopolysaccharidosis type II: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis 40, 867–874 (2017). Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early clinical markers of central nervous system involvement in mucopolysaccharidosis type II. J Pediatr. 2011a;159:320–326. e2 Scarpa M, et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:72 Giugliani R, et al. A multi-center, open-label study evaluating safety and clinical outcomes in young children (1.4–7.5 years) with Hunter syndrome receiving idursulfase enzyme replacement therapy. Genet Med. 2013. 435-441; Muenzer J, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome – an expert panel consensus. Eur J Pediatr. 2012;171:181–188; Muenzer J,et al. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab. 2007;90:329–337. Beck M. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): clinical picture and treatment. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12:861–866. Froissart R, et al. Mucopolysaccharidosis type II – genotype/phenotype aspects. Acta Paediatr. 2002;91:82–87; Muenzer J, et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009;124:e1228–e1239. Wraith JE, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167:267–277; Mendelsohn et al. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Data from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2010;12:816–822. Schwartz IV, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr. 2007. Suppl 96: 63–70. Vieira T, et al. Mucopolysaccharidoses in Brazil: what happens from birth to biochemical diagnosis? Am J Med Genet A. 2008;146A:1741–1747; Tolun A.A., et al. A novel fluorometric enzyme analysis method for Hunter syndrome using dried blood spots. Mol Genet Metab. 20125;105(3):519-521; Meikle PJ, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-254; Poorthuis BJ, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999;105(1-2):151-156. Muenzer J, Jones SA, Tylki-Szymańska A, Harmatz P, Mendelsohn NJ, Guffon N, Giugliani R, Burton BK, Scarpa M, Beck M, Jangelind Y, Hernberg-Stahl E, Larsen MP, Pulles T, Whiteman DAH. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry. Orphanet J Rare Dis. 2017 May 2;12(1):82. Young ID, Harper PS. Mild form of Hunter’s syndrome: clinical delineation based on 31 cases. Arch Dis Child. 1982; 57: 828–836. Young ID, Harper PS. The natural history of the severe form of Hunter’s syndrome: a study based on 52 cases. Dev Med Child Neurol. 1983; 25: 481–489; Raluy-Callado, et al. (2013). The impact of Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) on health-related quality of life. Orphanet Journal of Rare Diseases.2013; 8(1), 1–10; Muenzer J, et al. phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genetics in Medicine. 2006. (8): 468 – 473;
Autor: Dr. Danijela Romić, pedijatar, subspecijalista gastroenterohepatolog
Mukopolisaharidoze (MPS) su nasljedne, progresivne, metaboličke bolesti nakupljanja uzrokovane nedostatnom aktivnosti lizozomskih enzima koji razgrađuju molekule glikozaminoglikana (GAG). GAG-ovi su sastavni dio ćelija različitih organa, čine okosnicu ekstracelularnog matriksa i vezivnih tkiva, sudjeluju u ćelijskom rastu i diferencijaciji, međustaničnim interakcijama i angiogenezi. Na molekularnoj razini GAG-ovi su dugolančani kompleksi ugljikohidrata koji se vežu na proteine, oblikujući proteoglikanske strukture. Višak GAG-ova u organizmu izlučuje se urinom. Dosad je opisano 11 kliničkih entiteta uzrokovanih nedostatkom enzima koji razgrađuju GAG-ove.
Mukopolisaharidoza tipa II (MPS II, Hunter sindrom, OMIM 309900) je nasljedna X vezana bolest uzrokovana nedostatkom enzima, iduronat-2-sulfataze (I2S)čija je funkcija razgradnja dva glikozaminoglikana (GAG) dermatan sulfat i heparan sulfat. Obzirom da se radi o X-vezanom nasljednom poremećaju u pravilu obolijevaju muškarci, dok su žene uglavnom asimptomatske i prenose genetski poremećaj na muške potomke.
Nedostatak iduronat-2-sulfatazom (I2S) dovodi do nakupljanja dermatan sulfata i heparan sulfata u lizozomima dišnog, mišićno-koštanog, probavnog, kardiovaskularnog i nervnog sistema. Nakupljanje dermatan sulfata i heparan sulfata u lizozomima različitim mehanizmima dovodi do progresivnog oštećenja ćelija, okolnog tkiva, organa potom i cijelog organizma.
Prosječna incidencija Hunterovog sindrom je 1 na 162.000 živorođene djece i spada u vrlo rijetke bolesti.
Prema literaturi se razlikuju dva fenotipa:
tip II A– brzo progresivni oblik bolesti kod kojeg postoji opsežno zahvaćanje centralnog nervnog sistema.
tip II B– sporo progresivni oblik uz više izražene somatske simptome i bez značajnih kognitivnih poteškoća. Kognitivne poteškoće su povezane s težinom bolesti.
Kliničke manifestacije Hunterovog sindroma
Hunterov sindrom je multisistemski poremećaj s kliničkim manifestacijama koji variraju od pacijenta do pacijenta. Ključni faktori koji doprinose somatskom opterećenju Hunterovog sindroma su srčani, plućni i mišićno-koštani sistem. Kod pacijenata s teškim oblikom bolesti, kognitivni simptomi su dominantni i smrt se javlja u prvoj ili drugoj deceniji života. Kod pacijenata sa blažim oblikom bolesti javlja se progresivna somatska zahvaćenost – uvećanje jetre i slezene, zahvaćenost kostiju i zglobova što rezultira smanjenjem opsega pokretljivosti i pojavu kontraktura te zahvaćenost srca i dišnog sustava. Najčešći znakovi i simptomi su poteškoće u razvoju, usporen rast, koštani deformiteti – multiple disostoze, gubitak sluha, uvećani krajnici, anomalije denticije, opstrukcije gornjih dišnih puteva, uvećanje jetre i slezene, bolest srčanih zalistaka, smanjena pokretljivost. Životna dob javljanja bolesti je varijabilna, kao i znakovi i simptomi bolesti. Kod težeg oblika Hunterovog sindroma kliničke manifestacije se javljaju u dobi između 2. i 4. godine života.
Rani simptomi uključuju grube crte lice, uvećan jezik i tonzile, ingvinalne i umbilikalne hernije, infekcije gornjeg respiratornog sistema, ukočenost zglobova. Gluhoća se javlja kod svih pacijenata. Visceralna zahvaćenost podrazumijeva uvećanje jetre i slezene, bolest srčanih zalistaka. Dismorfija, kifoza/skolioza postaju izraženije u kasnijoj životnoj dobi. Progresivna neurološka zahvaćenost je dominantna kod teškog oblika bolesti, kao i teže intelektualne poteškoće te promjene u ponašanju. Pacijenti s težim oblikom bolesti žive od 10 do 20 godina, a smrt obično nastupa uslijed opstrukcije dišnih puteva i/ili srčane bolesti udružene s progresivnim neurološkom disfunkcijom. Kod lakšeg oblika bolesti, klinički znakovi i simptomi se obično javljaju 2 godine kasnije u odnosu na teži oblik bolesti. Neurološka zahvaćenost je minimalna ili odsutna, inteligencija je očuvana, rast je skoro normalan, a dismorfija je sporo progresivna. Pacijenti s lakšim oblikom bolesti žive od 20 do 60 godina. Smrt obično nastupa uslijed opstrukcije dišnih puteva i/ili srčanog zastoja. Pacijenti s lakšim oblikom bolesti također mogu imati simptome i komplikacije koji dovode do značajnog morbiditeta i onesposobljenja.
Postavljanje dijagnoze Hunterovog sindroma
Proces dijagnosticiranja Hunterovog sindroma predstavlja veliki izazov zbog značajne heterogenosti simptoma i nedostatka svjesnosti o bolesti među zdravstvenim radnicima. Prema dostupnim podacima iz studija, što su simptomi slabije izraženi to je veće kašnjenje u postavljanju dijagnoze. Prosječno,od prvih znakova i simptoma bolesti prođe oko 3 godine. Inicijalna sumnja da se radi o Hunterovom sindromu se postavlja na osnovu karakterističnih crta lica, a potom razvoja drugih znakova i simptoma bolesti.
Općenito, dijagnoza se postavlja između 2. i 4. godine života za teži oblik, a nešto kasnije za lakši oblik bolesti. U nedostatku porodične anamneze, vremenski period od pojave prvih znakova i simptoma do postavljanja dijagnoze može biti značajno dug. Ovo predstavlja značajan problem za pacijente i njihove porodice, jer se smatra da rano postavljanje dijagnoze i rano liječenje (prije nego nastanu ireverzibilna oštećenja tkiva) može poboljšati ishode liječenja pacijenta. Prema tome od izuzetne važnosti je multidisciplinarni pristup u ranom postavljanju dijagnoze. Postavljanje dijagnoze Hunterovog sindroma zahtjeva kliničku procjenu, određivanje biohemijskih parametara i molekularnih markera. Nakon uzimanja detaljne osobne anamneze, analize porodičnog stabla, kliničkog pregleda, evaluacije pojedinih organskih sistema i postavljanja kliničke sumnje na mukopolisaharidozu, pristupa se biohemijskoj obradi uzoraka krvi i urina. Početna biohemijska obrada uključuje kvantitativnu i kvalitativnu analizu GAG-ova u urinu.
Rezultati dobijeni ovim metodama ovise o koncentriranosti urina, bolesnikovoj dobi, dnevnim varijacijama u izlučivanju GAG-ova, pa mogu dati lažno pozitivne i lažno negativne rezultate. Povišen nalaz GAG-ova nalazi se i kod malignih bolesti, cistične fibroze, sistemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, stoga njihov povišeni nalaz uvijek treba tumačiti u kontekstu kliničke slike. Ako rezultati kvantitativne ili kvalitativne analize pokazuju povišene razine dermatan sulfata i heparan sulfata, indicirano je određivanje enzimske aktivnosti iduronat-2-sulfatazom. Aktivnost enzima iduronat-2-sulfatazom moguće je odrediti iz leukocita, seruma, plazme i fibroblasta. Razina aktivnosti iduronat-2-sulfatazom nije pokazatelj težine kliničke slike kod oboljelih, što upućuje na mogućnost da je klinička slika dijelom uvjetovana i drugim faktorima. Određivanje enzimske aktivnosti iduronat-2-sulfatazom iz leukocita, plazme ili fibroblasta kože zlatni su standard za dijagnostiku Hunterovog sindroma. Enzimsku aktivnost iduronat-2-sulfatazom moguće je određivati i iz suhe kapi krvi, što je znatno brže, zahtijeva male volumene krvi, koji ujedno mogu poslužiti i za molekularnu potvrdu dijagnoze. Genska analiza omogućuje određivanje specifične patološke varijacije, te testiranje pojedinih članova porodice kako bi se omogućila tačna genetska informacija.
Kvalitet života pacijenata sa Hunterovim sindromom
Progresivne tjelesne poteškoće kod pacijenata sa Hunterovim sindromom imaju značajan utjecaj na kvalitetu života. Uslijed kombinacije koštanih manifestacija, smanjenog respiratornog kapaciteta i apneje u snu, sa ili bez oslabljene srčane funkcije, pacijenti pate od ozbiljne hronične, smanjene tjelesne izdržljivosti. Već u ranim fazama bolesti pacijenti su slabije tjelesne izdržljivosti u odnosu na svoje vršnjake. U kasnijim fazama bolesti, sposobnost hodanja na kratke udaljenosti postaje otežana i pacijenti mogu završiti u invalidskim kolicima.
Obavljanje svakodnevnih aktivnosti je također otežano. Vremenom, uslijed povećanja volumena jezika i njegove izbačenosti pacijenti teže gutaju, a može im predstavljati i smetnju prilikom govora. Progresivno smanjenje pokretljivosti zglobova i široke šake u obliku pandže, onemogućava pacijentima provođenje svakodnevne higijene i aktivnosti kao što su pranje zuba, oblačenje i sl. Pacijenti postaju u potpunosti ovisni o skrbi drugih osoba već u ranoj životnoj dobi. Kod pacijenata sa Hunterovim sindromom neophodne su brojne hirurške intervencije za tretiranje raznih manifestacija bolesti, kao što su hernije, uvećani krajnici/adenoidi, hronične rekurentne upale srednjeg uha, sindrom karpalnog kanala i sl. Potreba za čestim hirurškim intervencijama u ranim fazama života predstavlja izraziti teret same bolesti i imaju značajan utjecaj na kvalitetu života pacijenata i njihovih porodica, kao i na prerani i visoki mortalitet pacijenata.
Liječenje Hunterovog sindroma
Hunterov sindrom zahvaća više organa i organskih sistema, prema tome neophodno multidisciplinarno praćenje pacijenata i liječenje pratećih komplikacija u cilju poboljšanja kvaliteta života pacijenata. U multidisciplinarno praćenje pacijenata s Hunterovim sindromom su uključeni pedijatri, dječji neurolozi, liječnici primarne zdravstvene zaštite, kardiolozi, anesteziolozi, ortopedi, otorinolaringolozi, oftalmolozi, dermatolozi, reumatolozi, kirurzi i neurokirurzi, fizioterapeuti, radni terapeuti, audiolozi, logopedi i psiholozi.
Sveobuhvatna inicijalna procjena svakog pacijenta preporučuje se prilikom postavljanja dijagnoze i treba se provoditi u redovnim intervalima. Sistematska evaluacija kliničkih znakova i simptoma zajedno s liječenjem specifičnih problema može dovesti do poboljšanja kvaliteta života pacijenata i njihovih porodica.
Prije uvođenja enzimske nadomjesne terapije (ENT), terapijske opcije za Hunterov sindrom su uglavnom bile palijativne prirode, čiji je fokus bio na kliničkim simptomima bolesti, a ne na liječenje osnovnog uzroka bolesti – manjak enzima. Iako se simptomatska terapija (fizikalna terapija, logopedska terapija, radna terapiju, upotreba slušnih aparata) pokazala korisna u ublažavanju simptoma bolesti, ipak ne djeluju na sam tok bolesti i njenu progresiju. Postoje i dodatna ograničenja u liječenju na koje treba misliti npr. hirurški zahvati – kod pacijenata postoji rizik od uvođenja anestezije koja može biti životno ugrožavajuća.
Enzimska nadomjesna terapija prvi put je uvedena u SAD-u i Europi početkom 2000. godine za liječenje različitih oblika mukopolisaharidoza i do danas FDA i EMA su odobrile četiri rekombinantna enzima za liječenje MPS I, MPS II, MPS IVA, i MPS VI. ENT je djelotvorna u kontroliranju somatskih manifestacija bolesti, kao što su uvećanja organa i smanjenje pokretljivosti zglobova. Međutim, organi kao što su mozak, hrskavica, srčani zalisci su rezistentni na djelovanje ENT-a, pa tako krvno moždana barijera onemogućava prodiranje ENT u centralni nervni sistem i na taj način limitira djelovanje terapije na kognitivni deficit i druge neurološke manifestacije.
VV-MEDMAT-89472
Takeda pharmaceuticals BH d.o.o.
Vrbanja 1, 71 000 Sarajevo
Datum pripreme: Juli 2023
SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE
Reference:
Boban LJ. Novosti u dijagnostici i liječenju Hunter-ovog sindroma. Paediatr Croat. 2015;59:99-105; Mijana Kero. Neurološke manifestacije mukopolisaharidoza. Paediatr Croat. 2020;64:261-6. S. A. Jones Z. Alma´ssy M. Beck K. Burt J. T. Clarke R. Giugliani C. Hendriksz T. Kroepfl L. Lavery S.-P. Lin & G. Malm U. Ramaswami R. Tincheva J. E. Wraith. Mortality and cause of death in mucopolysaccharidosis type II—a historical review based on data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis (2009); Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th edition. III. McGraw-Hill; New York: 2001. pp. 3421–3452; Burton, B.K., Jego, V., Mikl, J. et al. Survival in idursulfase-treated and untreated patients with mucopolysaccharidosis type II: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). J Inherit Metab Dis 40, 867–874 (2017). Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early clinical markers of central nervous system involvement in mucopolysaccharidosis type II. J Pediatr. 2011a;159:320–326. e2 Scarpa M, et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:72 Giugliani R, et al. A multi-center, open-label study evaluating safety and clinical outcomes in young children (1.4–7.5 years) with Hunter syndrome receiving idursulfase enzyme replacement therapy. Genet Med. 2013. 435-441; Muenzer J, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome – an expert panel consensus. Eur J Pediatr. 2012;171:181–188; Muenzer J,et al. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab. 2007;90:329–337. Beck M. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): clinical picture and treatment. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12:861–866. Froissart R, et al. Mucopolysaccharidosis type II – genotype/phenotype aspects. Acta Paediatr. 2002;91:82–87; Muenzer J, et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009;124:e1228–e1239. Wraith JE, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167:267–277; Mendelsohn et al. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Data from the Hunter Outcome Survey. Genet Med. 2010;12:816–822. Schwartz IV, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr. 2007. Suppl 96: 63–70. Vieira T, et al. Mucopolysaccharidoses in Brazil: what happens from birth to biochemical diagnosis? Am J Med Genet A. 2008;146A:1741–1747; Tolun A.A., et al. A novel fluorometric enzyme analysis method for Hunter syndrome using dried blood spots. Mol Genet Metab. 20125;105(3):519-521; Meikle PJ, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-254; Poorthuis BJ, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999;105(1-2):151-156. Muenzer J, Jones SA, Tylki-Szymańska A, Harmatz P, Mendelsohn NJ, Guffon N, Giugliani R, Burton BK, Scarpa M, Beck M, Jangelind Y, Hernberg-Stahl E, Larsen MP, Pulles T, Whiteman DAH. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry. Orphanet J Rare Dis. 2017 May 2;12(1):82. Young ID, Harper PS. Mild form of Hunter’s syndrome: clinical delineation based on 31 cases. Arch Dis Child. 1982; 57: 828–836. Young ID, Harper PS. The natural history of the severe form of Hunter’s syndrome: a study based on 52 cases. Dev Med Child Neurol. 1983; 25: 481–489; Raluy-Callado, et al. (2013). The impact of Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) on health-related quality of life. Orphanet Journal of Rare Diseases.2013; 8(1), 1–10; Muenzer J, et al. phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genetics in Medicine. 2006. (8): 468 – 473;