Kontrastna sredstva u radiologiji

Piše: Dr. sci. Adila Delić, Klinika za Radiologiju i nuklearnu medicinu JZU UKC Tuzla

Kontrastna sredstva su tvari koje mijenjaju kontrastnost radiološke slike nakon što su se aplicirali u tjelesnu šupljinu ili krvnu žilu.

U ljudskom tijelu na radiogramu razlikujemo pet intenziteta gustoće:

– sjenu gustoće zraka (transparenciju)

– sjenu gustoće masnog tkiva

– sjenu gustoće mekih tkiva

– sjenu gustoće kosti

– sjenu gustoće metala (nefiziološka pojava)

Ako u ljudskom tijelu između susjednih organa nema prirodnog kontrasta, njihov prikaz je moguć jedino uz upotrebu umjetnog kontrastnog sredstva. Kontrastna sredstva su dakle one tvari koje apsorbiraju rendgenske zrake više ili manje od tjelesnih tkiva ili organa. Prikazivanje organa i organskih sistema uz primjenu kontrastnih sredstava naziva se kontrastnim metodama.

Prema promjeni apsorpcije x-zraka kontrastna sredstva dijelimo na dvije grupe: pozitivna kontrastna sredstva povećavaju apsorpciju X zraka (jod, barij) i negativna kontrastna sredstva, smanjuju apsorpciju x zraka (zrak, plinovi, ugljikov dioksid).

Dalja podjela ide na način da se pozitivna kontrastna sredstva dijele na: netopiva – oni se primjenjuju za prikaz šupljih organa, uglavnom probavnog sistema (barijev sulfat BaSO4). Primjena barijum sulfata kao kontrastnog sredstva obično se naziva barijumovim obrokom ili barijumovim gutljajem. Prije snimanja, pacijent popije suspenziju barijum sulfata koja se obično priprema miješanjem barijum sulfata u vodi. Ova suspenzija prekriva unutarnje stijenke probavnog trakta, što omogućuje jasnu vizualizaciju organa poput jednjaka, želuca i crijeva na rendgenskim snimkama Slika 1.

Slika 1: Pregled ezofagusa sa barijum sulfatom

Kontrastna sredstva topiva u vodi, se izlučuju iz organizma ili kao urotropna preko bubrega ili kao hepatotropna preko jetre sa žući i to su spojevi koji sadrže jod.

Teško topiva kontrastna sredstva slabo se resorbuju, npr. uljna kontrastna sredstva koja se koriste za mijelografiju te se nakon pretrage moraju odstraniti iz organizma. Međutim, uljna kontrastna sredstva imaju niz loših osobina. Zbog svoje viskoznosti ona se akumuliraju u vidu kapljica i vrlo se loše miješaju s cerebro spinalnom tekućinom. Iz tih se razloga teško distribuiraju duž kičmenog kanala pa je dijagnostika patoloških promjena uz njihovu pomoć prilično nepouzdana. Pored toga, zabilježen je i veći broj upalnih reakcija koje su se razvile kao poslijedica njihove aplikacije. Ovi su problemi uspješno svladani sintezom u vodi topljivih kontrastnih sredstava koja se u novije vrijeme koriste za mijelografiju.

Jodna kontrastna sredstva

Tokom poslednjih decenija, razvoj jodiranih kontrastnih sredstava pomogao je da se napravi značajan napredak u dizajnu sigurnih i efikasnijih jedinjenja. Jodirani kontrastni mediji (CM) najčešće se primjenjuju intravenozno ili intraarterijski, iako putevi primjene uključuju enteričku, intratekalnu ili direktnu injekciju, između ostalog.⁽¹⁾ Prve primjene CM-a prijavljene su još 1920-ih. Rani jodirani CM su izvedeni iz prekursora trijodobenzojeve kiseline i bili su jonska jedinjenja visokog osmolaliteta. Međutim, kako su istraživanja o svojstvima CM nastavljena, toksičnost i rizik od reakcija povezanih s ionskim CM visokim osmolalnošću doveli su do upotrebe sigurnijeg, nejonskog CM nižeg osmolaliteta.⁽²⁾

Jodna kontrastna sredstva su najrasprostranjenija i spadaju u najvažniju grupu kontrastnih sredstava te se koriste za prikazivanje organa, krvnih sudova, tjelesnih šupljina itd. U svijetu se godišnje uradi preko 10 miliona procedura korištenjem ove vrste kontrastnog sredstva. Sva današnja hidrosolubilna kontrastna sredstva su derivati trijodbenzena te se koriste kako u neinvazivnim tako i u invazivnim procedurama.

Kontrastna sredstva na bazi joda osiguravaju veću apsorpciju i raspršivanje rendgenskog zračenja u ciljnom organu ili krvnom sudu. Da bismo razumjeli ovo svojstvo joda, korisno je pregledati osnovne interakcije rendgenskog fotona s atomom joda. U energetskom rasponu koji se koristi u medicinskoj dijagnostici, fotoelektrična apsorpcija je jedan od dva dominantna mehanizma. Rentgenski foton koji stupa u interakciju sa vezanim elektronom (obično onim iz K ili L ljuske) se u potpunosti apsorbira i elektron se izbacuje. Energija veze izbačenog elektrona je obično blizu, ali manja od energije upadnog fotona.

Pri energijama fotona jednakim energiji vezivanja elektrona unutrašnje ljuske, dolazi do naglog povećanja slabljenja. Ova tačka, u kojoj se broj elektrona dostupnih za interakciju dramatično povećava, naziva se rubom apsorpcije, što rezultira dramatičnim porastom vrijednosti atenuacije. Jod ima idealnu energiju vezivanja K ljuske (33,2 keV), vrlo blisku srednjoj energiji većine dijagnostičkih rendgenskih zraka, pružajući brzo povećanje slabljenja u poređenju sa okolnim tkivima. Visok atomski broj joda također povećava vjerovatnoću fotoelektrične apsorpcije i smanjuje raspršeno zračenje (jedan od glavnih uzroka šuma na slikama).

Kod skeniranja kompjuterizovane tomografije (CT), poboljšanje kontrasta je direktno povezano sa lokalnom količinom joda i nivoom energije rendgenskog zračenja (napon cevi u kV). Svaki miligram joda po mililitru krvi ili kubnom centimetru tkiva povećava slabljenje za 25 Hounsfield jedinica (HU), slika 2.

Slika 2. CT abdomena, pre i post kontrastni presjek u koronalnoj ravni

Kontrastna sredstva se u organizam apliciraju na nekoliko načina: intravenskim putem (CT, intravenozna urografija – IVU, venografija), zatim intra-arterijska aplikacija (angiografije), oralnim putem, rektalnim putem te apliciranjem u tjelesne šupljine.

Prednosti i vrste jodnih kontrastnih sredstava

Hidrosolubilna ili u vodi rastvorljiva jodna kontrastna sredstva, prema osmolarnosti mogu biti:

• visokoosmolarna (hipertonična, hiperosmolarna),
• niskoosmolarna (hipotonična, hipoosmolarna) i
• izoosmolarna (hipotonična, hipoosmolarna).

Osnovni cilj u razvoju i proizvodnji kontrastnih sredstva je postizanje što većeg broja atoma joda u rastvoru, sa ciljem da se što je moguće više poveća apsorpcija rendgen zračenja uz što manji broj čestica ili što manju osmolarnost, što zahtijeva vezivanje više atoma joda za jedan organski molekul nosioca.

Prednosti niskoosmolarnih kontrastnih sredstva ogledaju se u slijedećim njihovim osobinama:

• ne izazivaju bol na mjestu injektiranja u arterije,
• ne izazivaju hemodinamske i elektrokardiografske poremećaje kod interventnih radioloških procedura na srcu i plućima,
• mogu se primijeniti i u većim dozama u odnosu na visokoosmolarna kontrastna sredstva.

Visokoosmolarana (jonska) kontrastna sredstva su supstance koje su rastvorljivije u vodi, jer disociraju na katjon (natrijum ili meglumin) i anjon, građen od benzenovog jezgra sa tri joda i negativnom karboksilnom grupom (COOH-).

Najčešći u upotrebi su:

• diatrozat (monomer visoke osmolarnosti),
• metriozat (monomer visoke osmolarnosti) i
• joksaglat (dimer visoke osmolarnosti).

Nisko osmolarna (nejonska) kontrastna sredstva su supstance koje ne disociraju, ali su ipak hidrosolubilna jer imaju polarne grupe OH- sa viškom elektrona oko kiseonika (pol) i manjkom elektrona oko vodonika (H+ pol) pa se tako polarni molekuli mogu rastvoriti među disociranim molekulima vode (što više OH ima u molekulu to je hidrosolubilnost bolja. Osim dobre rastvorljivosti ona smanjuju i subarahnoidalnu toksičnost.

Najčešći u upotrebi su:

• jopamidol (monomer niske osmolarnosti),
• joheksol (monomer niske osmolarnosti),
• joksilan (monomer niske osmolarnosti) i
• jopromid (monomer niske osmolarnosti).

Zbog električnog naboja kontrastna sredstva se rasprostiru samo ekstracelularno pa prema tome ne djeluju toksično u ćelijama. Jonska kontrastna sredstva disociraju na jone koji ulaze u reakcije u organizmu iz kojih se oslobađaju supstance koje mogu da izazovu alergijske reakcije. Nejonska kontrastna sredstva ne disociraju, i zato ne ulaze u nikakve reakcije u organizmu.

Posljednji korak u evoluciji kontrastnih sredstava je razvoj izoosmolarnih kontrastnih sredstava koji se sastoje od molekule sa 2 benzenska prstena (svaka sa 3 atoma joda) koja su nejonska i zato ne disociraju u vodi. Smanjenje osmolarnosti u nejonskim spojevima ostvareno je spajanjem 2 monomera da bi se dobio dimer. Prednost smanjenja osmolarnosti je u tome što poboljšava njihovu sigurnost. Konačno to dovodi do toga da su izoosmolarna kontrastna sredstva bolja u prevenciji kontrast indukovane nefropatije (engl. CIN) od niskoosmolarnih kontrastnih sredstava, shodno na osmolarnost koja bi mogla da izazove osmotsku diurezu i ometa protok krvi u bubrezima, što i jeste jedan od glavnih mehanizama razvoja CIN-a. Predstavnik ove grupe je Iodixanol.

Poželjne osobine jodnih kontrastnih sredstava:

• da ima visoku rentgensku gustinu, koja omogućava dobru kontrastnost (što više atoma joda u jednom molekulu),
• da je biološki inertan (tj. da nema specifično biohemijsko dejstvo, da ne mijenja biohemijske reakcije u organizmu),
• da je fizičko-hemijski stabilan (da naknadno ne stvara u tijelu toksične supstance, i da se hemijski ne razlaže prebrzo),
• da je praktičan za upotrebu i da ima prihvatljivu cijenu,
• da ima nisku osmolarnost (što manji broj čestica po ml),
• da je nejonski ili da ne disocira na anjon i katjon,
• da se dobro rastvara u vodi (a time i u krvi, tj. da je što više hidrofilan (treba da sadrži hidrofilne lance u strukturi molekula što manje lipofilan (lipofilne materije mogu da prolaze kroz membrane u ćeliju, što je nepoželjno jer u ćeliji kontrastno sredstvo deluje toksično) i
• da ima što nižu viskoznost (osim ako je ona poželjna u cilju kvalitetnije dijagnostike).

 Efikasnost kontrastnog sredstva na bazi joda (KS) je određena sa dva faktora:

– Ukupna doza joda (TIL – Total Iodine Load), što je od presudnog značaja za pretrage parenhimnih organa. Kvalitet snimka u prikazu parenhimnih organa ne zavisi od koncentracije joda već od proizvoda koncentracije KS (mg I/ml) i injiciranog volumena (ml).

– Stopa isporuke joda (IDR-Iodine Delivery Rate) koja je od presudnog značaja za kvalitet pretrage srca i krvnih sudova. Stopa isporuke joda zavisi od koncentracije kontrastnog sredstva i brzine protoka.

Brzina protoka je ograničena otporom u sistemu, koji se eksponencijalno povećava sa smanjenjem prečnika katetera i sa porastom viskoznosti. Viskoznost, opet, raste eksponencijalno s porastom koncentracije kontrastnog sredstva. Pored ova dva faktora, u konačnom ishodu kvalitete snimka, važnu ulogu imaju i osobine kontrastnog sredstva koje mogu imati uticaj na opacifikaciju, kao i tehnološka rješenja koja mogu pomoći u maksimalnoj iskoristljivosti potencijala kontrastnog sredstva.

Faktori koji određuju poboljšanje kontrasta i tajming

Tjelesna težina

Tjelesna težina je najrelevantniji faktor koji se odnosi na pacijenta koji definira opseg parenhimskog i vaskularnog kontrastnog poboljšanja. Težina pacijenta i stepen poboljšanja pokazuju linearnu inverznu vezu. Stoga, da bi se održao konstantan stupanj pojačanja kontrasta kod pacijenata s visokim indeksom tjelesne mase, treba razmotriti povećanje ukupne doze joda povećanjem volumena i/ili koncentracije kontrasta. Na vrijeme poboljšanja u velikoj mjeri ne utiče tjelesna težina. U stvari, volumen krvi i minutni volumen srca rastu u suštini istom brzinom s tjelesnom težinom, tako da vrijeme cirkulacije kontrasta (koje je proporcionalno omjeru volumena krvi i minutnog volumena) neovisno o težini pacijenta.

Tokom poslednjih decenija, napravljen je značajan napredak u razumijevanju odnosa između fizičko-hemijskih svojstava i performansi različitih jodiranih kontrastnih sredstava.

Trenutno su u toku istraživački napori da se dizajnira i testira novi nejonski CM prilagođen da smanji osmolalnost i viskoznost formulacija i da smanji stopu štetnih efekata. Da bi se postiglo poboljšano prigušenje rendgenskih zraka i niže doze CM, istraživači istražuju alternativne elemente visokog atomskog broja, kao što su zlato, platina, tantal i bizmut. Napredak u dizajnu i označavanju metalnih CT kontrastnih sredstava i dalje je potreban da bi se poboljšao njihov biodistribucija i profil toksičnosti.⁽³⁾

NEŽELJENA DEJSTVA I TOKSIČNOST

Rentgenski kontrastni agensi se obično ubrizgavaju u velikim količinama i velikom brzinom. Stoga su važni preduvjeti kontrastnih sredstava niska toksičnost i sigurna primjena. Štaviše, za dijagnostičke supstance se očekuje veći sigurnosni profil nego za terapeutske.⁽³⁾ Veliki napredak u sigurnosti pacijenata bio je korak sa ionskih na nejonske kontrastne tvari. Za ionske agense, učestalost nuspojava je visoka ovisno o stanju pacijenta, vrsti pregleda, kontrastnom agensu, njegovoj dozi i okolnostima pregleda: elektivni nasuprot hitnim stanjima. Od posebnog interesa su teški ili fatalni neželjeni događaji. Brojevi ovih incidenata uvelike variraju između 1 na svakih 116.000 pacijenata i 1. na svakih 10.000 pacijenata. Nejonska kontrastna sredstva se općenito bolje podnose (Tabela 1). Pokazalo se da je incidencija sistemskih reakcija smanjena upotrebom nejonskih kontrastnih sredstava. Učestalost teških reakcija je također smanjena.

Tabela 1. Tolerancija jonskih i nejonskih kontrastnih sredstava – uporedba

 −: gore od; +: bolje od; Ο: nema razlike

Neželjeni događaji nakon primjene kontrastnog sredstva mogu mogu se podijeliti u dvije glavne vrste reakcija:

• Nuspojave zavisne od doze ili tzv. A reakcije: Ovi efekti se mogu objasniti direktne farmakološke mehanizme uključujući osmolalnost kontrastnog sredstva. Tipično manifestacije su bol na mjestu uboda, osjećaj vrućine, eritem (crvenilo kože), glavobolja, kardiovaskularni efekti (npr. krvni pritisak), oštećenje bubrega (indukovano kontrastom akutna ozljeda bubrega (AKI), ranije nazvana kontrastom izazvana nefropatija), promjena okusa, vrtoglavica,i tireotoksični efekti. Nejonska kontrastna sredstva imaju izrazite prednosti u odnosu na jonske zbog manje incidencije ovakvih reakcija (osim tireotoksični događaji). Shodno tome, oni su superiorni kod invazivnih procedura.
• Nezavisne od doze i nepredvidive nuspojave ili takozvane reakcije tipa B (tj. preosjetljivost uključujući anafilaktičke reakcije): Ovi efekti ne zavise od osmolalnosti ili druge farmakološke karakteristike ubrizganog kontrastnog sredstva. Iako su tačni osnovni mehanizmi trenutno daleko od jasnog da postoji niz dokaza da se ove reakcije mogu dalje podijeliti na alergijske i nealergijske (pseudoalergijske ili alergijske) reakcije. Reakcije se kreću od blagih (lokalizirana urtikarija i vrtoglavica) do teške (srčane zastoj i anafilaktički šok). Smrtnost – Izvještava se da se ionski kontrastni agensi kreću od 1 in svakih 10.000 do 1 na 100.000 pacijenata.⁽³⁾ Iako se ove reakcije mogu javiti s ionskim i nejonskih agenasa, rjeđe se javljaju kod nejonski agensi. Često kod pacijenata koji su ponavljali reakcije na ionska kontrastna sredstva, nejonska podnose bez ikakvih simptoma. Kod pacijenata pod rizikom, sa prethodnom istorijom anafilaksije/alergije reakcije na CM ili s akutnom teškom alergijom reakcija, analiza alergije je korisna za identifikaciju podnošljive i nepodnošljive kontrastne tvari i eventualno druge supstance (npr. lateks i heparin) koji su odgovorni za preosjetljivost.⁽⁴⁾ Ako je takva dijagnostika nije moguća upotreba drugog joda CM (nije krivac) i profilaktički lijek smanjuje učestalost i težinu anafilaksije. Međutim, to ne isključuje anafilaktičke reakcije, a osim toga ne ublažava druge reakcije ili nuspojave.⁽⁵⁾

Moguće premedikacije uključuju antihistaminike (H1 blokatori), same ili u kombinaciji s kortikosteroidima. Može se dati premedikacija intravenozno 30-60 minuta prije primjene kontrastnog sredstva ili oralno u dozama od 32 mg metilprednizolona dvaput (npr. 6 i 2 sata) prije injekcije. Treba biti svjestan da u trenutku pisanja ovog teksta ne postoji standardizirani profilaktički režim lijekova.⁽⁶⁾ Pacijenti bez ikakvih faktora rizika nemaju koristi od profilakse.⁽⁷⁾

Paramagnetna kontrasna sredstva

Prilikom snimanja magnetnom rezonancom koriste se druga vrsta kontrasnih sredstava tzv. paramagnetici.

Dvije najčešće klase kontrastnih sredstava su: (a) T1 ili pozitivni kontrastni agensi koji skraćuju vrijeme uzdužne ili spinske relaksacije protona i (b) T2 ili negativni kontrastni agensi koji skraćuju vrijeme protonske transverzalne ili spin-spin relaksacije.⁽⁸⁾ Dok su superparamagnetne nanočestice željeznog oksida najčešće proučavane kao T2 agensi, CA na bazi lantanidnih jona Gd 3+ najčešće se koriste kao T1 agensi. Zaista, gadolinijum, lantanidni metalni jon sa sedam nesparenih elektrona, pokazao je svoju efikasnost u poboljšanju relaksacije protona zbog svog visokog magnetnog momenta i paramagnetnih svojstava i svoje sposobnosti da efikasno koordinira vodu, slika 3. Međutim, toksičnost Gd jona povezana je sa njihovom supstitucijom ili antagonističkom aktivnošću kalcija u različitim ćelijskim reakcijama⁽⁹⁾ ili u pojavi nefrogene sistemske fibroze⁽¹⁰⁾ sprečava njegovu direktnu administraciju. Stoga da bi se ograničila citotoksičnost Gd iona u komercijalno dostupnim CA, Gd ioni su kelirani specifičnim interakcijskim strukturama poput linearne multifunkcionalne ili makrociklične strukture.

Slika 3. T1 MRI glave, pre i post kontrasni presjek u koronalnoj ravni

MRI kontrastna sredstva treba brzo i u velikoj mjeri ukloniti iz tijela nakon injekcije i naknadnog snimanja. Ovo je neophodno kako bi se spriječila kronična toksičnost zbog sporog taloženja disociranih slobodnih iona metala u određenim tkivima ili organima. Ovi agensi se brzo distribuiraju u ekstracelularne prostore, osim tamo gdje prirodne barijere (poput krvno-moždane barijere) to sprječavaju. Nijedan Gd kelat nije 100% otporan na Gd disocijaciju, tako da što je brže čišćenje, to bolje, u ovom kontekstu. Doze aktuelnih agenasa su u rasponu od mmola (25–300 mmol/kg telesne težine, odnosno višegramske mase). Klirens tako velikih intravenozno primijenjenih masa je neizbježno ili glomerularnom filtracijom ili hepatobilijarnim sistemom.

Kontrastna sredstva treba da imaju nisku akutnu toksičnost, da ne izazivaju akutne nuspojave, kao što su anafilaktoidne i alergijske reakcije i promene normalnih serumskih parametara. Obično se traže omjeri >30 između LD50 za glodare i doze za ljude. Problemi u pogledu hronične tolerancije agenasa ne bi trebalo da postoje. Briga o posebnim populacijama pacijenata kao što su oni sa oštećenjem bubrega je od velike važnosti.

Posebne mjere opreza su indicirane kod pacijenata s astmom, alergijama u anamnezi i prethodnim reakcijama na kontrastno sredstvo sa jodom ili GBCAs. Ova populacija pacijenata ima veću vjerovatnoću neželjenih reakcija, a posebno anafilakse, povezanih s primjenom kontrastnog sredstva MRI.

FDA sugerira da su svi GBCA potencijalno povezani s NSF-om i preporučuje da ljekari pažljivo razmotre potrebu za bilo kojim GBCA kod pacijenata sa umjerenom disfunkcijom bubrega. Američki koledž radiologije (ACR) preporučuje svim pacijentima da odgovore na upitnik koji se odnosi na istoriju bolesti bubrega i dijalizu. Bg-DTPA-BMA i Gd-DTPA-BMEA treba izbjegavati kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne disfunkcije. Gd-DTPA-BMA, Gd-DTPA-BMEA i Gd-DTPA su kontraindikovani kod pacijenata sa hroničnim, teškim oboljenjem bubrega (GFR <30 mL/min/1,73 m2). Ovu kontraindikaciju usvojila je i Evropska agencija za lijekove. Kod pacijenata sa GFR <60 mL/min/1,73 m2, treba razmotriti polovinu doze GBCA (a posebno jednog od agenasa veće stabilnosti). Kod pacijenata sa akutnim oštećenjem bubrega treba izbegavati MRI preglede sa kontrastom. Hemodijalizu treba započeti unutar 2 sata od injekcije GBCAs kod pacijenata koji su već na hemodijalizi. Dodatnu hemodijalizu treba razmotriti u roku od 24 sata. GBCA treba izbjegavati kod pacijenata kojima je prethodno dijagnosticiran NSF. Većina slučajeva NSF-a dogodila se kod pacijenata kojima su davane veće doze GBCA ili višestruke doze GBCA u kratkom vremenskom periodu (a posebno Gd-DTPA-BMA, Gd-DTPA-BMEA i Gd-DTPA). Minimiziranje ukupne količine injekcije GBCAs u kliničkoj praksi je važno11,12 13. Prema vezi između stabilnosti GBCAs i incidencije NSF-a, preporučuje se upotreba najstabilnijih agenasa.^(14,15)

REFERENCE:

1. Singh J, Daftary A. Iodinated Contrast Media and Their Adverse Reactions. Journal of Nuclear Medicine Technology. 2008;36(2):69-74. doi:10.2967/jnmt.107.047621
2. Boehm IB, Heverhagen JT. Physics of Computed Tomography. In: Handbook of Neuro-Oncology Neuroimaging. Elsevier; 2016:151-155. doi:10.1016/B978-0-12-800945-1.00017-3
3. Lusic H, Grinstaff MW. X-ray-Computed Tomography Contrast Agents. Chem Rev. 2013;113(3):1641-1666. doi:10.1021/cr200358s
4. McCullough M, Davies P, Richardson R. A large trial of intravenous Conray 325 and Niopam 300 to assess immediate and delayed reactions. The British Journal of Radiology. 1989;62(735):260-265. doi:10.1259/0007-1285-62-735-260
5. Böhm I, Pfützner W, Klose K. Individualmanagement ermöglicht KM-verstärkte CT-Untersuchung ohne Prämedikation. Fortschr Röntgenstr. 2012;184(12):1161-1162. doi:10.1055/s-0032-1313034
6. Tramèr MR, Von Elm E, Loubeyre P, Hauser C. Pharmacological prevention of serious anaphylactic reactions due to iodinated contrast media: systematic review. BMJ. 2006;333(7570):675. doi:10.1136/bmj.38905.634132.AE
7. Reimann HJ, Tauber R, Kramann B, Gmeinwieser J, Schmidt U, Reiser M. Prämedikation mit H 1 – und H 2 -Rezeptorantagonisten vor intravenöser Kontrastmitteldarstellung der ableitenden Harnwege. Fortschr Röntgenstr. 1986;144(02):169-173. doi:10.1055/s-2008-1048766
8. Young IR, Clarke GJ, Baffles DR, Pennock JM, Doyle FH, Bydder GM. Enhancement of relaxation rate with paramagnetic contrast agents in NMR imaging. Journal of Computed Tomography. 1981;5(6):543-547. doi:10.1016/0149-936X(81)90089-8
9. Das GK, Heng BC, Ng SC, et al. Gadolinium Oxide Ultranarrow Nanorods as Multimodal Contrast Agents for Optical and Magnetic Resonance Imaging. Langmuir. 2010;26(11):8959-8965. doi:10.1021/la904751q
10. Sieber MA, Lengsfeld P, Walter J, et al. Gadolinium‐based contrast agents and their potential role in the pathogenesis of nephrogenic systemic fibrosis: The role of excess ligand. Magnetic Resonance Imaging. 2008;27(5):955-962. doi:10.1002/jmri.21368
11. Ersoy H, Rybicki FJ. Biochemical safety profiles of gadolinium‐based extracellular contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. Magnetic Resonance Imaging. 2007;26(5):1190-1197. doi:10.1002/jmri.21135
12. Lin S, Brown JJ. MR contrast agents: Physical and pharmacologic basics. Magnetic Resonance Imaging. 2007;25(5):884-899. doi:10.1002/jmri.20955
13. Penfield JG, Reilly RF. What nephrologists need to know about gadolinium. Nat Rev Nephrol. 2007;3(12):654-668. doi:10.1038/ncpneph0660
14. Kanal E, Barkovich AJ, Bell C, et al. ACR Guidance Document for Safe MR Practices: 2007. American Journal of Roentgenology. 2007;188(6):1447-1474. doi:10.2214/AJR.06.1616
15. Runge VM. Gadolinium and Nephrogenic Systemic Fibrosis. American Journal of Roentgenology. 2009;192(4):W195-W196. doi:10.2214/AJR.08.1949