Piše: Nina Hadžibegić, Klinika za bolesti srca, krvnih žila i reumatizam, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Smjernice savjetuju kaskadnu terapijsku strategiju koju počinjemo statinom visokog intenziteta
Kod bolesnika sa dokazanom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (ASKVB) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) svako sniženje LDL holesterola (LDL-K) donosi kliničku korist, i to dodatkom inhibitora proprotein konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9i) intenzivnoj statinskoj terapiji (1,2).
Prevencija ASKVB se ostvaruje putem:
1) promocije zdravih životnih navika u zajednici,
2) procjene ukupnog kardiovaskularnog rizika (KVR) pojedinca analizirajući njegove faktore rizika, osobito koncentraciju LDL-K,
3) poduzimanjem preventivnih i terapijskih mjera prema pojedincu čiji će opseg biti razmjeran njegovom ukupnom KVR-u.
U kategoriji osoba s vrlo visokim rizikom su bolesnici sa:
1) ASKVB koja je dokazana klinički ili slikovnom metodom (CT koronarografija) (3),
2) šećernom bolesti dugog trajanja (>20 godina) ili opterećenoj sa još >3 dodatna velika faktora rizika ili kompliciranoj oštećenjem ciljnih organa,
3) teškom hroničnom bolesti bubrega (eGFR<30 ml/min/1,73 m2),
4) familijarnom hiperholesterolemijom s dodatnim velikim faktorom rizika ili kompliciranom ASKVB.
U kategoriji osoba visokog rizika su bolesnici sa:
1) izrazito povišenim barem jednim faktorom rizika, npr. ukupni holesterol (UK) >8 mmol/l, LDL-K>4,9 mmol/l, arterijski tlak >180/110 mmHg,
2) šećernom bolesti trajanja >10 godina ili s dodatnim faktorom rizika,
3) hroničnom bubrežnom insuficijencijom (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2,
4) familijarnom hiperholesterolemijom bez dodatnog faktora rizika ili dokazane ASKVB.
U kategoriji osoba umjerenog rizika su:
1) mlađi bolesnici sa šećernom bolesti (DM tip 1 <35 godina, DM tip2 <50 godina) trajanja <10 godina i bez dodatnih faktora rizika.
Kategoriju KV rizika naizgled zdravih osoba (muškaraca u dobi >40 i žena > 50 godina ili u postmenopauzi) treba procijeniti pomoću SCORE bodovnog sistema, koji uzimajući u obzir dob, spol, pušenje, vrijednosti sistolnog tlaka i UK-a izračunava 10-godišnji kumulativni rizik za prvi fatalni kardiovaskularni događaj.
Osobe s vrijednostima rizika >10% su u kategoriji vrlo visokog rizika, one s 5-9% u kategoriji visokog rizika, 1-4% u kategoriji umjerenog rizika, a <1% u kategoriji niskog rizika.
Kod mlađih osoba predlaže se procjena relativnog KVR-a i tzv. dobi prema izračunatom riziku radi bolje procjene KV rizika, a time i motiviranja pojedinca na promjenu životnih navika (4).
Aterogene lipoproteinske čestice sadrže apolipoprotein B (ApoB), tj. LDL, VLDL i ostatne čestice (5). Smjernice preporučuju mjerenje Lp (a):
1) kod odraslih barem jednom u životu,
2) kod osoba s familijarnom anamnezom prerane KVB (muškarci <55 godina, žene <60 godina),
3) kod osoba na granici umjerenog i visokog KV rizika.
Američka Nacionalna udruga za lipide dodatno je preporučila mjerenje Lp(a) kod osoba sa preranom ASKVB, sa familijarnom hiperholesterolemijom, vrlo visokim LDL-K (>4,9 mmol/L), graničnom indikacijom za propisivanje hipolipemika, progresivnom ASKVB uprkos uzimanju hipolipemika i u slučaju neočekivano slabog odgovora LDL-K na lijekove (6).
Smatra se da vrijednost Lp(a)>430 nmol/L podiže rizik od ASKVB-a jednak riziku kod osoba sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (7).
Lp(a) je vrsta LDL čestice čija je molekula apolipoproteina B povezana s molekulom apolipoproteina (a), lako prodire kroz endotel u i zadržava se u arterijskom zidu uzrokujući aterosklerozu, zahvaljujući prokoagulantnim i proupalnim osobinama.
CILJEVI LIJEČENJA, PROMJENA ŽIVOTNIH NAVIKA I LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DISLIPIDEMIJA
Osnovni pristup u prevenciji i liječenju KVB-a uključuje promjene životnih navika, kontrolu arterijskog tlaka i snižavanje LDL-a zbog njegove ključne uloge u nastanku ateroskleroze. Kao sekundarni terapijski ciljevi lipidnog profila kod osoba umjerenog do vrlo visokog rizika preporučeni su non-HDL-K i ApoB: non-HDL-K<2,2 mmol/L i ApoB <65 g/L za osobe sa vrlo visokim rizikom; non-HDL-K <2,6 nnol/L i apoB <80mg/dl za osobe visokog rizika; non-HDL-K <3,4 mmol/L i ApoB <100 mg/dl za osobe umjerenog rizika.
Smanjenjem LDL-K za svaki 1 mmol/L smanjit ćemo relativan rizik od kardiovaskularnih komplikacija za oko 20% (8).
Učinak liječenja hipolipemicima treba kontrolisati nakon 1-3 mjeseca, tj. u istom razmaku nakon intenziviranja liječenja sve dok se ne postigne terapijski cilj.
Veoma je važno pridržavati se: mediteranskog načina prehrane, upotrebe ekstradjevičanskog maslinovog ulja, svakodnevne fizičke aktivnosti >30min, redukcije unosa zasićenih masti, hrane i pića s dodanim šećerom, te potpuno izbjegavati transmasti u prehrani, iako ova zadnja mjera povećava HDL-K za samo 5-10%. Reduciran je očekivani efekat mršavljenja na smanjenje triglicerida u serumu kod gojaznih osoba.
OSNOVNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DISLIPIDEMIJA SU STATINI, INHIBITORI APSORPCIJE HOLESTEROLA, INHIBITORI PROPROTEIN KONVERTAZE SUBTILIZIN/KEKSIN TIPA 9 (PCSK9i) I FIBRATI.
Smjernice savjetuju kaskadnu terapijsku strategiju koju počinjemo statinom visokog intenziteta. Ukoliko nismo postigli ciljni LDL-K, pojačavamo je dodavanjem ezetimiba, a zatim i PCSK9 inhibitora.
STATINI
Statini reduciraju LDL-K do 50%. Smanjenjem koncentracije LDL-K za 1mmol/L uz terapiju statinom smanjuje se rizik od velikih nepovoljnih kardiovaskularnih događaja za 22%, koronarnih incidenata za 23% i ukupne petogodišnje smrtnosti od 10%. Efikasni su i kod osoba starijih od 75 godina. Nisu se pokazali korisnim kod pacijenata na hemodijalizi ili sa srčanim popuštanjem. Neznatno snižavaju Lp(a), snižavaju trigliceride za 10-20% te blago podižu HDL-K (za 1-10%) (9).
Najvažnija nuspojava liječenja je rabdomioliza. Preporučuje se mjerenje kreatin kinaze (CK) prije uvođenja lijeka. Rutinsko praćenje CK nije nužno, osim u slučaju mijalgije. Ukoliko je porast CK <4x nije potrebno prekidati terapiju statinom čak i u slučaju mišićnih simptoma. Redovito se prate simptomi i kontroliše CK. U slučaju protrahiranih tegoba statin treba isključiti iz terapije i bolesnika reevaluirati nakon 6 sedmica. Tada se može uvesti drugi statin ili vratiti prethodni statin u manjoj dozi ili svaki drugi dan ili jednom do dvaput sedmično.
Nocebo učinak statina odnosi se na pojavu mišićnih simptoma prilikom uzimanja statina, a karakterizira ga pojava bolova i osjetljivosti mišića, bez pratećeg porasta CK-a ili funkcijskog poremećaja (10).
U slučaju porasta CK >10x potreban je prekid terapije statinom, uz praćenje kreatinina i CK svake dvije sedmice. Ako bolesnik nema simptoma, uz porast CK <10x, može se nastaviti sa uzimanjem lijeka uz novu kontrolu CK za 2-6 sedmica. Prije uvođenja statina preporučuje se rutinski izmjeriti vrijednosti ALT-a, te isti kontrolisati 8-12 sedmica nakon uvođenja lijeka ili povećanja doze. U slučaju porasta ALT-a preko 3x od gornje granice normalnog treba smanjiti dozu statina ili ga prekinuti i ponoviti mjerenje ALT-a za 4-6 sedmica. Novi pokušaj liječenja statinom moguć je nakon normalizacije ALT-a.
Prilikom liječenja statinima blago je povećan rizik od pojave dijabetesa (11), te se preporučuje redovito kontrolisati HbA1c ili glukoze u serumu kod visokodozne statinske terapije ili kod osoba sa povišenim rizikom – starijih, gojaznih i osoba sa drugim znacima inzulinske rezistencije.
LIJEČENJE DISLIPIDEMIJA U RAZLIČITM KLINIČKIM OKOLNOSTIMA
Familijarna hiperholesterolemija (OH)
Na OH treba posumnjati pri dijagnosticiranju KVB-a kod muškaraca u dobi ispod 55 godina, žena u dobi ispod 60 godina, odraslih osoba sa LDL-K >5 mmol/L, djece sa LDL-K >4 mmol/L, osoba sa ksantomima tetiva ili osoba čiji rođaci boluju od OH, prerane KVB ili imaju ksantome tetiva. Za dijagnosticiranje se primjenjuju kriteriji Nizozemske mreže lipidnih klinika koji uzimaju u obzir podatke iz porodične i lične anamneze, fizikalnog pregleda, vrijednosti LDL-K prije liječenja i eventualno dostupnog rezultata genske analize. Ukoliko dijagnozu potvrdimo genskim testiranjem potvrđenu mutaciju možemo iskoristiti za kaskadni probir ostalih članova porodice. Rani probir na OH kod djece preporučuje se u dobi >5 godina. Osobama s OH koje imaju dodatni veliki faktor rizika a osobito ako se kod njih već razvila ASKVB, korisno je uvesti PCSK9i ako intenzivna terapija statinom i ezetimibom nije postigla ciljni LDL-K. Osobe s “izoliranom” OH liječe se kao ostale osobe visokog KV rizika.
Homozigotna OH rijedak je, ali vrlo težak oblik bolesti koji karakterizira vrlo visoka koncentracija LDL-K (>13 mmol/L), rana i progresivna ASKVB, koja često završava smrću u dobi <30 godina. Liječi se intenzivnom hipolipemičkom terapijom i aferezama.
Osobe sa šećernom bolesti
Statini su prvi izbor u liječenju, uz ezetimib koji se pokazao vrlo efikasnim, uzrokujući veću redukciju KV rizika kod osoba sa šećernom bolešću u komparaciji sa onima bez šećerne bolesti (13). Osobe sa šećernom bolesti tipa 1 i dobrom kontrolom glikemije nekad imaju „supernormalni” lipidni profil s niskim trigliceridima i LDL-K, te HDL-K koji je na gornjoj granici normale ili je čak lagano povišen. Ovo je posljedica potkožnih injekcija inzulina koje potiču aktivnost lipoprotein lipaze u masnome tkivu i mišićima i time ubrzavaju obrtaj VLDL čestica. Međutim, izmijenjeni sastav nastalih HDL i LDL čestica može povisiti njihov aterogeni potencijal (14). Liječenje statinom može se propisati mladim osobama sa šećernom bolešću tipa 1 i 2 (≤30 godina) ako postoje znakovi oštećenja ciljnih organa i/ili je LDL-K >2,5 mmol/L, osim ženama koje planiraju trudnoću.
Osobe s akutnim koronarnim sindromom
Veoma je važno intenzivno i produženo liječenje visokodoznom statinskom terapijom kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (AKS), radi brze relativne redukcije LDL-K za minimalno 50% i apsolutne redukcije LDL-K <1,4 mmol/L. Ukoliko maksimalno podnošljivom dozom statina ovo ne postignemo nakon 4-6 sedmica, statinu treba dodati ezetimib. Ne postigne li se terapijski cilj ni nakon idućih 4-6 sedmica treba razmotriti dodavanje PCSK9i. Ako je bolesnik na maksimalno podnošljivoj dozi statina i ezetimiba prije dijagnosticiranog AKS-a, uvođenje PCSK9i treba razmotriti tokom hospitalizacije. U slučaju da se kod bolesnika u naredne dvije godine ponovi vaskularni događaj (ne mora biti ponovljeni AKS), LDL treba spustiti na <1,0 mmol/L. Po dehospitalizaciji bolesnika treba uputiti na kardiovaskularnu rehabilitaciju koja kroz cjeloviti pristup redukciji kardiovaskularnog rizika pomoću fizičke aktivnosti te edukacije bolesnika o KVB-u, promjenama nezdravih životnih navika i pravilnoj prehrani postiže bolju kontrolu faktora rizika i znatno smanjuje smrtnost (15).
Osobe sa ishemijskim moždanim udarom
Terapijski ciljevi su isti kao kod osoba s vrlo visokim KVR-om. Redukcijom LDL-K za svakih 1 mmol/L reducira se rizik od ponavljanih neuroloških događaja (16).
Osobe starije životne dobi
Liječenje statinima bolesnika s ASKVB-om u dobi >65 godina jednako je preporučeno kao i za mlađe osobe. Nema dovoljno dokaza za korist od statina u primarnoj prevenciji u osoba starijih od 75 godina, iako smjernice ostavljaju tu mogućnost ako je osoba visokog ili vrlo visokog rizika (17). Postoji li bubrežna insuficijencija ili rizik od interakcije s drugim lijekovima, trebamo početi s malom dozom statina i oprezno je titrirati.
ZAKLJUČAK
Nove smjernice za liječenje dislipidemija u prvi plan stavljaju kliničku korist od što bržeg i intenzivnijeg sniženja vrijednosti LDL-K po principu „što niže, to bolje”, i to osobito u osoba s visokim i vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom. Uz ovako ambiciozne ciljeve porasla je važnost kombiniranja temeljnih hipolipemijskih lijekova, statina visokog intenziteta, ezetimiba i PCSK9 inhibitora. Neophodan je dodatni napor za implementaciju ovih preporuka u svakodnevnom kliničkom radu i za postizanje dobre adherencije bolesnika uz propisanu terapiju kako bismo sjajne rezultate kliničkih ispitivanja preslikali u stvarni život.
Reference:
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017 Mar 4;376(18):1713-1722. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097- 2107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174
- Mortensen MB, Falk E, Li D, Nasir K, Blaha MJ, Sandfort V, et al. Statin Trials, Cardiovascular Events, and Coronary Artery Calcification: Implications for a Trial-Based Approach to Statin Therapy in MESA. JACC Cardiovasc Imaging. 2018 Feb;11(2 Pt 1):221-230. https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2017.01.029
- Cuende JI, Cuende N, Calaveras-Lagartos J. How to calculate vascular age with the SCORE project scales: a new method of cardiovascular risk evaluation. Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2351-2358. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq205
- Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016 Oct;27(5):473-483. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000330
- From the American Association of Neurological Surgeons (AANS), American Society of Neuroradiology (ASNR), Cardiovascular and Interventional Radiology Society of Europe (CIRSE), Canadian Interventional Radiology Association (CIRA), Congress of Neurological Surgeons (CNS), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), European Society of Neuroradiology (ESNR), European Stroke Organization (ESO), Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), Society of Interventional Radiology (SIR), Society of NeuroInterventional Surgery (SNIS), and World Stroke Organization (WSO), Sacks D, Baxter B, Campbell BCV, Carpenter JS, Cognard C, Dippel D, et al. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke. 2018 Aug;13(6):612-632. https://doi.org/10.1177/1747493018778713
- Burgess S, Ference BA, Staley JR, Freitag DF, Mason AM, Nielsen SF, et al.; European Prospective Investigation Into Cancer and NutritionCardiovascular Disease (EPIC-CVD) Consortium. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;Jul 1;3(7):619-627. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.1470
- Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-1681. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5
- Reiner Z. Managing the residual cardiovascular disease risk associated with HDL-cholesterol and triglycerides in statin-treated patients: a clinical update. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013 Sep;23(9):799-807. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2013.05.002
- Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, et al.; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2473-2481. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31075-9
- Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, DeMicco DA, Kastelein JJ, Messig M, et al. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 15;61(2):148-152. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.09.042
- Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425-2437. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv157
- Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al.; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950
- Annuzzi G, Iovine C, Mandarino B, Patti L, Di Marino L, Riccardi G, et al. Effect of acute exogenous hyperinsulinaemia on very low density lipoprotein subfraction composition in normal subjects. Eur J Clin Invest. 2001 Feb;31(2):118-124. https://doi.org/10.1046/j.1365-2362.2001.00779.x
- Kureshi F, Kennedy KF, Jones PG, Thomas RJ, Arnold SV, Sharma P, et al. Association Between Cardiac Rehabilitation Participation and Health Status Outcomes After Acute Myocardial Infarction. JAMA Cardiol. 2016 Dec 1;1(9):980-988. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2016.3458
- Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol. 2009 May;8(5):453-463. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70058-4
- Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):407-415. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31942-1